Puberte, hipotalamustan pulsatil gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH) salınımının başlaması ve hipotalamus-hipofiz-over (HHO) aksının aktive olmasıyla başlamaktadır. FSH seviyelerindeki artış prepubertal dönemde de görülebilirken; pulsatil GnRH salınımına cevap olarak oluşan LH salınım frekans ve amplitüdündeki artış puberteyi başlatan esas uyarıdır.
Bu aksın aktivasyonua neden olan esas mekanizma net olarak açıklanabilmiş değildir. Genel olarak puberte (gonadarş) ve adrenarş birbirinden ayrı olarak oluşan iki fizyolojik olaydır. HHO aksında meydana gelebilecek problemlere rağmen adrenarş oluşabilmekte ve adrenal korteksten artmış dihidro-epiandesteron-sülfat (DHEAS) ve androstenodion üretimi ile başlamaktadır. Bu androjenlerin salınımı, pubik ve aksiller kıllanmanın başlaması, apokrin ter bezlerinin matürasyonu ve akne oluşumuna neden olmaktadır. 1969 ve 1970 yıllarında Marshall ve Tanner tarafından tanımlanan Tanner evrelemesi, pubertal gelişimin değerlendirilmesinde kullanılmaktadır
Genel olarak pubertenin ilk evresi meme gelişimi (telarş) olup bunu pubik kıllanma (pubarş), hızlı boy uzaması ve menarş izlemektedir. Kız çocuklarının yaklaşık %15’inde ise pubarş, meme gelişimi ile birlikte veya meme gelişiminden önce başlayabilmektedir. Genel olarak pik büyüme hızı menarş öncesi 6 ayda görülmektedir. Pik kemik kütle oluşumu ise menarştan sonraki 9-12 ay içerisinde oluşmaktadır. Vaginal mukozanın östrojenizasyonuna bağlı olarak oluşan beyaz renkli, fizyolojik vaginal akıntının oluşumu, menarştan 6-12 ay önce başlayabilmektedir. 1960’lı yıllarda elde edilen kesitsel verilere göre kızlarda pubertal gelişimin başladığı normal yaş aralığı 8–13 yaş arasıdır3. Pubertal gelişimin ortalama başlangıç yaşı 10,5 yaş ve menarşın görüldüğü ortalama yaş ise 13’tür. Meme gelişiminin başlaması ile menarş arasında geçen ortalama süre 2-2,5 yıldır.
Puberte, annede erken menarş, düşük doğum ağırlığı öyküsü, obezite ve yoğun psikolojik stres varlığında daha erken yaşta başlama eğilimindedir. Aynı zamanda puberte zamanlaması etnik farklılıklar da göstermektedir5.Kızlarda puberte prekoks, sekonder seks karakterlerinin gelişiminin 8 yaşından önce başlaması olarak tanımlanmaktadır ve bu yaş ortalama pubertal gelişim yaşının 2–2,5 standard deviasyon (SD) altına denk gelmektedir4. Puberte prekoks kız çocuklarında daha sık görülmektedir ve tahmini prevelansı %0,2 civarındadır.
Amerika Birleşik Devletleri’nde elde edilen daha güncel kesitsel verilere göre pubertal gelişimin özellikle Afrika kökenli Amerikalı çocuklar olmak üzere tüm çocuklarda daha erken yaşta başlama eğiliminde olduğu gösterilmiştir ve bu durum büyük ölçüde sağlık, beslenme ve sanitasyon koşullarındaki iyileşmeye bağlanmıştır7. Bu verilere dayanılarak kız çocuklarında puberte prekoksa yönelik değerlendirmenin, pubertal gelişimin siyah ırkta 6 ve diğer kız çocuklarında ise 7 yaştan önce başladığı durumlarda yapılması gerektiği ileri sürülmüştür. Bununla birlikte 8 yaş sınırı yaygın biçimde kullanılmaya devam edilmektedir. Ayrıca bu süreç içerisinde ortalama menarş yaşının (13 yaş) değişiklik göstermemesi, gerçek pubertal gelişimin başladığı yaş aralığının önemli ölçüde etkilenmediğini ve genellikle değişen beslenme, çevresel etkenler ve artan obezite oranlarına sekonder olarak izole prematür telarş veya adrenarş olgularının arttığını düşündürmektedir. Pubertal gelişimin 8 yaşından önce başladığı hastaların yaklaşık %50’sinde spontan regresyon gelişebilir veya progresyon durabilirken bu hastalarda tedavi gereksinimi bulunmamaktadır. Pubertenin erken başladığı ve progresyon gösterdiği hastalarda erken menarş, epifizlerin erken kapanmasına bağlı kısa erişkin boy ve bunlara bağlı oluşabilen olumsuz psikolojik sonuçlar başlıca endişelerdir.
Sınıflandırma
1-Santral (gerçek) puberte prekoks
2-Periferik puberte prekoks
3-Benign Non-progresif pubertal varyantlar
1-Santral (Gerçek) Puberte Prekoks
HHO aksı, intrauterin dönem ve daha çok erken postnatal dönem olmak üzere hayatın ilk 2 yılında biyolojik olarak aktif iken, 2 yaş ile pubertenin başladığı dönem arasında baskılanmış durumdadır. Prepubertal dönem olarak adlandırılan bu dönemde HHO aksının prematür olarak aktive olması santral (gerçek, gonadotropin bağımlı) puberteye neden olmaktadır. Bu olgularda sekonder seks karakterleri cinsiyet ile uyumlu olarak gelişmektedir (izoseksüel). Bu olgularda puberte daha erken yaşta başlamak ile birlikte normal pubertal gelişim eğrisini takip etmektedir. Bu çocuklar, yaşa göre hızlanmış lineer büyüme, ileri kemik yaşı (>2 yıl veya >2 SD fark)ve pubertal seviyelerde FSH ve LH değerlerine (bazal ve/veya GnRH stimülasyonu sonrası) sahiptirler. Kızlarda olguların %80-90’ı idiyopatik iken diğer olgular santral sinir sistemi lezyonları, genetik mutasyonlar veya seks steroidlerine erken maruziyete (periferik puberte prekoks) bağlı olarak gelişmektedir
Santral prekoks puberte (SPP) ile en sık ilişkili olan intrakranyal patolojiler hamartomlardır. SPP’ye neden olabilecek diğer santral sinir sistemi (SSS) patolojileri; astrositom, ependimom, pinelaom, optik ve hipotalamik gliomlar, nörofibromatozis, hidrosefali, intrakranyal kistler, orta hat defektleri, kraniyal radyoterapi veya travma öyküsü ve inflamatuar hastalıklardır. Bu nedenle SPP tanısı koyulan tüm hastalara SSS görüntülemesi önerilmektedir. Daha erken yaşlarda başlayan pubertal gelişim, santral sinir sistemi patolojilerinin saptanma oranlarını arttırmaktadır. Özellikle 6 yaşından sonra sekonder seks karakterleri gelişen ve ek bir klinik bulgusu olmayan kız çocuklarının değerlendirilmesinde SSS görüntülemesini önermeyen görüşler de mevcuttur.
Aynı zamanda çeşitli genetik mutasyonların SPP ile ilişkisi gösterilmiştir. Kisspeptin 1 (KISS1) ve KISS1 G proteinine bağlı reseptör (KISS1R) genlerindeki fonksiyonel mutasyonlar SPP gelişimi ile ilişkili olup, KISS1R’de fonksiyon kaybına yol açan mutasyonlar hipogonadotropik hipogonadizme neden olabilmektedir. KISS1 ve KISS1R, GnRH fizyolojisi ve pubertenin başlaması için esansiyeldir. Özellikle ailevi SPP ile ilişkili genetik mutasyonlardan bir diğeri, pubertenin supresyonunda etkin olan makorin ring finger protein 3’ün (MKRN3) fonksiyon kaybına yol açan mutasyonlardır. İdiopatik ve/veya ailesel SPP olgularında genetik incelemenin yeri giderek artmaktadır13.McCune Albright Sendromu veya kontrol altında olmayan konjenital adrenal hiperplazi gibi periferik puberte prekoksa (PPP) neden olan durumlarda, artmış seks steroidlerine erken maruziyet veya bu olgularda tedavi ile seks steroid seviyelerinin ani olarak düşmesi, hipotalamustan pulsatil GnRH salınımının tetiklemesine ve sekonder olarak SPP gelişmesine neden olabilmektedir. Bu nedenle PPP tanısı alan tüm hastalar SPP gelişimi açısından yakın takip altında tutulmalıdır
2-Periferik Puberte Prekoks
Over veya adrenallerden seks steroidlerinin artmış salınımı, eksojen seks steroidlerine maruziyet ve nadiren gonodotropin salgılayan germ hücreli tümörlere sekonder olarak gelişir. HHO aksı aktive olmadığı için gerçek bir puberte olarak kabul edilmemektedir ve bu olgularda pubertal gelişim basamaklarının sıralaması veya aralarındaki zaman aralıkları normal bir pubertal gelişim eğrisinden farklılıklar gösterebilmektedir. Sekonder seks karakterleri cinsiyet ile uyumlu olarak (izoseksüel) veya karşıt yönde (heteroseksüel veya kontraseksüel) gelişebilmektedir. Bazal FSH ve LH değerleri prepubertal seviyededir ve GnRH agonist (GnRHa) stimülasyon testi ile artış göstermez. Fonksiyonel over kistleri, seks steroidleri salgılayan ovaryan tümörler, tekrarlayan foliküler ovaryan kistler ile seyreden McCune Albright Sendromu, primer hipotiroidizm, kontrol altında olmayan konjenital adrenal hiperplaziler ve virilizan adrenal tümörler seks steroidlerinin artmış salınımına neden olarak PPP’ye neden olabilmektedir. Fonksiyonel over kistleri PPP’nin en sık nedeni olup, ilk olarak meme gelişimi ve takiben genellikle kistin spontan regrese olması ile oluşabilen östrojen çekilme kanaması ile prezente olmaktadırlar. Bu kistlerin yönetiminde konservatif izlem genellikle yeterlidir ve olası over torsiyonu riski açısından hasta ve ailesinin bilgilendirilmesi önemlidir. Granüloza hücreli tümör artmış östrojen salınımına neden olmaktadır ve PPP’ye neden olan en sık ovaryan tümördür. Aynı zamanda sertoli/leydig hücreli tümörler, leydig hücreli tümörler ve gonadoblastomlar artmış androgen salınımına bağlı olarak kontralateral PPP gelişimine neden olabilmektedirler. Bu olguların yönetiminde tümöral kitlenin eksizyonu gerekmektedir.
Uzun süreli derin hipotirodiye maruz kalan çocuklarda, artmış TSH düzeylerinin FSH reseptörlerini tetiklemesi ile PPP gelişebilmekte ve bulgular tiroksin replasmanı ile gerilemektedir. Artmış androjen üretimine yol açan adrenal nedenler; adrenal tümörler ve enzim defektleridir. Prematür adrenarş-pubarş, geç başlangıçlı konjenital adrenal hiperplazilerin (21 hidroksilaz eksikliği, 11-beta hidroksilaz eksikliği, 3-beta hidroksisteroid dehidrogenaz tip 2 eksikliği) ilk bulgusu olabilmektedir.
Konjenital adrenal hiperplazi olgularında tedavide glukokortikoidler kullanılmaktadır. Tekrarlayan foliküler over kistleri, meme gelişimi ve düzensiz vaginal kanama gibi PPP bulguları, ciltte café-au-lait lekeleri ve kemiklerde fibröz displazileri bulunan hastalarda ise McCune Albright sendromu akla gelmelidir. Bu hastalarda epifizlerin kapanmasını engellemek ve vaginal kanamaları kontrol altına almak amacıyla, tedavide östrojen sentezini bloke eden aromataz inhibitörleri veya tamoksifen gibi selektif östrojen reseptör blokerleri kullanılabilmektedir .
3-Benign veya Non-progresif Pubertal Varyasyonlar
a-Non-progresif SPP
b-İzole prematür telarş
c-İzole prematür adrenaş
d-Benign prepubertal vaginal kanama
Non-progresif santral PP: SPP bulguları ile başvuran hastalarda pubertal gelişimin spontan olarak durması veya yavaş bir progresyon göstermesi ile karakterizedir. Bu hastalarda büyüme hızı ve kemik yaşı biyolojik yaş ile uyumlu veya hafif ileride, LH düzeyleri pre-pubertal seviyelerdedir. GnRH stimülasyon testine FSH baskın bir cevap görülmektedir. Bu hastalarda beklenen erişkin boyun etkilenmemesi nedeniyle GnRHa ile tedavi endikasyonu yoktur. Ancak bu hastalar progresif SPP gelişimi nedeniyle yakın klinik takip altında tutulmalı ve pubertal gelişim 3-6 ay aralıklarla izlenmelidir5. İzole prematür telarş: Olguların çoğu idiyopatiktir ve genellikle 2 yaş altında veya 6-8 yaş arasında görülmektedir. Çoğunda meme gelişimi spontan olarak geriler veya progresyon göstermez. SPP olgularının %10-20’sinin izole prematür telarş olarak prezante olabilmesi nedeniyle bu olguların SPP gelişimi açısından klinik takibi önem kazanmaktadır.
İzole prematür telarş denebilmesi için; Tanner evre 3’ü geçmeyen bilateral veya unilateral meme gelişimi olması, diğer sekonder seks karakterlerinin yokluğu, yaşı ile uyumlu lineer büyüme hızı ve kemik yaşının saptanması gerekmektedir. Geçici HHO aks aktivasyonuna bağlı olarak artmış FSH seviyeleri altta yatan mekanizma olarak öne sürülmektedir.
Serum LH ve östrojen seviyeleri prepubertal düzeydedir. Ancak bu değerler 2 yaşın altında fizyolojik olarak yüksek saptanabilmekte olup yanlışlıkla SPP tanısı koyulmasına neden olabilmektedir. Klinik yönetimde genellikle meme gelişiminin progresyonu, diğer sekonder seks karakterlerinin gelişimi ve büyüme hızının yakın takibi yeterlidir. Yenidoğanlarda görülen fizyolojik meme gelişimi genellikle 1-2 hafta veya ay içerisinde spontan olarak gerilemektedir.
İzole prematür adrenarş: Kızlarda aksiller ve/veya pubik tüylenmenin 8 yaşından önce başlaması olarak tanımlanmaktadır ve DHEAS seviyelerinde hafif bir artış ile birlikte görülmektedir. Obezite ve insülin rezistansı olan olgularda izole prematür adrenarş daha sık olarak görülmektedir16. Normal pubertal gelişimin bir varyasyonu olarak kabul edilmek ile birlikte ileride PCOS, insülin rezistansı ve metabolik sendrom gelişimi ile ilişkilidir18. Santral veya periferik PP’nin dışlanabilmesi amacıyla bu çocuklar diğer sekonder seks karakterlerinin gelişimi açısından yakından izlenmelidir.
Hafif artmış büyüme hızı ve hafifçe ileri kemik yaşı (biyolojik yaş ile fark < 2SD) bu hastalarda görülebilmektedir. Progresif virilizasyon ve/veya > 2SD ileri kemik yaşı varlığında puberte prekoksun diğer nedenleri dışlanmalıdır. Yenidoğan döneminde, hafif yüksek DHEAS düzeyleri ile birlikte hafif bir pubik tüylenme görülebilmekle birlikte 6-24 ay içerisinde spontan olarak gerileyen benign bir bulgu olarak kabul edilmektedir.
Prematür pubarş, tüm vücutta benzer oranda bulunan artmış vellus tipi kılların bulunması ile karakterize hipertrikozisten iyi ayırt edilmelidir. İdiyopatik prematür pubarş, adrenarşın biyokimyasal bulguları olmaksızın erken gelişen pubik kıllanmadır ve bu hastalarda kemik yaşı biyolojik yaş ile uyumludur. Bu durum erişkin dönemde idiyopatik hirsutizmin gelişimi ile ilişkilidir.
Eğer klinik bulgular prematür adrenarş ile uyumlu ise 6 ay içerisinde klinik değerlendirme ve kemik yaşı ölçümünün tekrar edilmesi virilizan patolojilerin dışlanması açısından önemlidir. Bunun dışında prematür adrenarş spesifik bir endokrin tedavi gerektirmemektedir. Obezite veya metabolik sendrom varlığında diyet ve yaşam tarzı değişiklikleri önerilmelidir.
Benign prepubertal vaginal kanama: Sekonder seks karakterlerinde gelişim olmaksızın ara ara görülen hafif vaginal kanama tablosudur. Endometriumda artmış östrojen duyarlılığı veya geçici HHO aksının aktivasyonu öne sürülen altta yatan mekanizmalardır. Gonodotropin seviyeleri ve uterusun boyutları prepubertal dönem ile uyumludur. Bu tanı koyulmadan önce mutlaka travma, yabancı cisim, enfeksiyon ve cinsel istismar dışlanmalıdır