Graves hastalığı hipertiroidizm, diffüz guatr, oftalmopati ve seyrek olarak dermopati ile kendini gösteren otoimmün bir hastalıktır. Bazı olgularda ek olarak soğuk nodüller de birlikte bulunabilir.
Bu durumda nodüi olmayan Graves’e göre tiroid karsinomu gelişme riski artmaktadır. Ayrıca Graves Hastalığı, diğer organ spesifik ötoimmün hastalıklarla birlikte bulunabilmektedir.
Graves hastalığı ve fonksiyonel nodül veya nodüllerin birlikteliği Marine-Lenhart sendromu olarak adlandırılır. Oldukça nadir görülen bu sendromda bahsedilen iki ayrı durum aynı zamanda olabileceği gibi toksik adenom yıllar içerisinde tabloya eklenebilir. Hastalar genelde bayandır ve yapılan biyopsi sonuçlarına göre nodüller üyük çoğunlukla benign karakterdedir
Hipertiroidinin en sık iki sebebi Graves hastalığı ve otonomik (fonksiyone) tiroid nodülüdür. Bu iki hastalığın patofizyolojisi birbirinden farklıdır. Otoimmün bir proçesle yakın ilişkili olan Graves hastalığında; TSH otoantikorunun TSH reseptörüne sitümülan olarak bağlanması sonucu tüm bezde aktivite artışı saptanır
Oysaki toksik nodül, klonal orjinden köken alır. Otonomi kazanmış nodülün sekrete ettiği tiroid hormonları; TSH’yı baskılayarak bezin kalanında aktivite azalmasına neden olur. Graves hastalarında palpabl nodüllerin prevelansı daha fazladır. Genel populasyonda %5 olan tiroid nodülü oranı Graves hastalarında %25-30 olarak değişen şekilde rapor edilmiştir.
Bu nodüllerin %95’inden fazlası hipoaktiftir ve bunların çok az bir kısmı hiperaktif nodül şeklindedir. Ayrıca hastaların yarısından fazlasında Graves tanısı aldıktan iki yıl sonra denovo tiroid nodülü tespit edilmiştir. Yapılan çalışmalarda Graves hastalığı varlığında saptanan nodülün malign olma ihtimalinin olduğu bildirilmiştir. Beşyüzden fazla Graves hastasında yapılan bir retrospektif çalışmada tiroid kanseri insidansı %3,8 olarak saptanmıştır (21 hastanın 20’si papiller karsinom şeklinde rapor edilmiştir)
İkiyüz kırk beş hastanın katıldığı başka bir çalışmada bu oran %3,3 olarak bulunmuştur (6). Başka bir çalışmada da toksik diffüz guatrdaki bir nodülün malignite ihtimali %22 saptanmıştır (12). Kolloid kökenli bir toksik nodülden karsinom çıkması nadirdir fakat literatürde birkaç vaka bildirilmiştir
Bir retrospektif çalışmada karsinomun toksik nodülden köken alması %0,34 olarak bulunmuştur
Graves hastalığı ve fonksiyonel nodül veya nodüllerin birlikteliği Marine-Lenhart sendromu olarak bilinir
Bu sendrom nadirdir ve toplumda %2,7-4.1 oranında görülür
Marine-Lenhart Sendromu:
· Tiroid sintigrafisinde büyümüş bez ve bir veya iki tane zayıf fonksiyone nodül varlığı
· Nodüllerin TSH bağımlı olması fakat diğer tiroid dokusunun TSH bağımlı olmaması(T3 tedavisi ile aktif-sıcak nodülün suprese olması nodülün TSH bağımlı olduğunu gösterir.)
· Endojen veya eksojen TSH sitümülasyonu nodülün fonksiyonunu yeniden kazandırabilmesi.
· Nodülün benign karakterde olması, şeklinde tanımlanmıştır.
Vakaları iyi anlayabilmek için tiroid sintigrafisi ve uptake şarttır. Literatür incelendiğinde 1997’ye kadar toksik nodül ve Graves hastalığının birlikte olduğu bir hipertiroidi vakasına (Marine – Lenhart sendromu’na) rastlanmamıştır. Nishikawa ve arkadaşlarının bildirdiği bir vakada başlangıçta bez ve nodül iyot tutarken antitiroid tedavi sonrasında nodülün uptaki azalmış olup bunun TSH bağımlı olduğunu göstermiştir. Sıcak nodülün etiyopatogenezinde TSH reseptöründe raporlanan mutasyonların aktive olmasının önemli olduğu bildirilmiştir. Bu mutasyonların onkojenik TSH mutasyonlarından daha çok toksik nodül ile ilgili olduğu düşünülmüştür .
Şimdiye kadar yayınlanan birkaç vaka ile vakamız karşılaştırıldığında; bir vakanın Kafkas, bir vakanın Japon ve bizim vakamızla birlikte iki vakanın Türk olması Marine Lenhart sendromunun Asya kökeninde daha sık olabileceğini düşündürmüştür. Vakaların hepsinde laboratuar olarak st3 ve t4 hormonlarının artmış, TSH’nın baskılanmış olduğu ve TRAB’ın pozitif olduğu görülmektedir.
Bildirilen vakaların bir kısmında antitiroid tedavi başlanıp hastalar ötiroid olduktan sonra hastalara tiroidektomi yapılmıştır, vakamız ise tiroid biyopsisini dahi reddetmiştir. Tiroidektomi sonrası bir vakada nodül, foliküler adenom; diğer vakada ise tiroid papiller karsinomu şeklinde raporlanmıştır. Karsinom çıkan vakada BRAFV600E mutasyonu saptanmıştır, bu mutasyona sahip bireylerde yüksek ve agresif malign tiroid papiller ca görülme ihtimalinin arttığı saptanmıştır .
Özellikle genç yaşta tiroid nodülü olan bütün hastalar yakın takip edilmelidir. Sadece toksik nodülü olan orta-ileri yaş hastalarda nodülün malign transformasyon ihtimali çok azdır, oysaki yapılan çalışmalarda Graves hastalarında nodüllerin malign potansiyeli ihtimali arttığı için , nodül toksik olsa bile nodülden biyopsi önerilmekte ve yakın takip önerilmektedir.
Graves hastalarında optimal tedavinin başarısı için toksik nodül varlığı iyi araştırılmalıdır. Eğer Graves hastalığında oral antitiroid ilaç doz ihtiyacı çok fazla ise veya uzun dönem (1-2 yıl) antitiroid tedavi başlanan hastaların tedavisi tamamlandıktan sonra tekrar antitiroid tedaviye ihtiyaç duyuluyorsa bu hastalarda Marine-Lenhart sendromu düşünülmelidir.