Retiküler disgenezi

Postnatal ilk gün emmeme ve düşkün görünümü nedeniyle sepsis ön tanısıyla yoğun bakım ünitesine yatırılan bebeğin kan sayımında belirgin nötropeni ve lenfopeni saptanıyor. Akım sitometrisinde hem B hem de T lenfositlerinin bulunmadığı görülüyor. Yatışının ikinci gününde dirençli ishalleri başlıyor. Geniş spektrumlu antibiyotik sonrası genel durumu iyileşen hastanın işitme testinden geçemediği öğreniliyor.

Bu hastadaki en olası tanı aşağıdakilerden hangisidir?

A) Artemis defekti

B) DNA ligaz 4 eksikliği

C) Adenozin deaminaz eksikliği

D) Retiküler disgenezi **

E) Coronin 1-a eksikliği

1. AĞIR KONJENİTAL NÖTROPENİ

….ELANE/ELA2 eksikliği ELANE/ELA2 UPR aktivasyonu, myeloid hücre apopitozu

….HAX-1 HAX-1 Mitokondri membran potansiyel inst, myeloid hücre apopitozu, nörolojik tutulum

….GFI-1 GFI1 Nötrofil farklılaşmaında bozulma, lenfoid imm yetm

….X bağlı WAS (aktivasyon) Defektif mitoz, apopitoz

….G6PC3 G6PC3 UPR akt, myeloid hücre apopitozu, kalp/ ürogenital defekt, belirgin yüzeyel venler

….GSD Tip1b SLC37A4 Glikojenozis, ağır konjenital nötropeni

2. HİPOPİGMENTASYON İLE BİRLİKTE AĞIR KONJENİTAL NÖTROPENİ

..Chediak Higashi LYST/CHS1 Geniş lizozomlar, nörolojik fenotip, makrofaj aktivasyon sendromu

..Griscelli sendromu, tip2 RAB27A Defektif sitotoksisite, makrofaj aktivasyon sendromu

..Hermansky Pudlak, tip2 AP3B1 Defektif sitotoksisite, defektif endozomal fonksiyon

..P14 eksikliği P14/ROBLD3/MAPBPIP Defektif sitotoksisite, büyüme geriliği, lenfoid imm yetm

3. KONGENİTAL NÖTROPENİNİN EŞLİK ETTİĞİ KOMPLEKS HASTALIKLAR

..Retiküler Disgenezi AK2 Defektif lenfoid diferansiasyon, iç kulak işitme kaybı, ağır konj nötropeni

..Shwachman Diamond S SBDS K.iliği ve ekzokrin pankreas yetm, iskelet/ kalp anomalileri

..WHIM sendromu CXCR4 (aktivasyon) Siğiller, hipogammaglobulinemi, imm yetm, miyelokatheksis,

..Kıkırdak saç hipoplazisi RMRP Hipoplastik saç, iskelet displazisi, İmmun yetm

..Barth Sendromu G4.5/TAZ Kardiyomiyopati, iskelet miyopatisi, çoğunda nötropeni

..Cohen Sendromu VPS13B/COH Kongenital intermittant nötropeni, psikomotor gerilik, iskelet anomalisi

..Pearson Sendromu Mitokondrial delesyon K.iliği ve ekzokrin pankreas yetm, nöromuskuler tutulum

Retiküler disgenezi: Nötropeni yanında lenfopeni ile karakterizedir. Aslında kombine bir immün yetersizlik sendromudur. B ve T hücre yetersizliği yanında periferik lenfoid dokuların eksikliği dikkati çeker. Ağır infeksiyonlar erken yaşlarda kendini gösterir. Küratif tedavi için kemik iliği nakli gerekir.

Retiküler disgenezi (RD), miyeloid ve lenfoid kök hücrelerin selektif yokluğuyla seyreden, nötropeni, lenfopeni, sensorinöral sağırlık, agamaglobulinemi gibi bulguları izlenebilen nadir bir hastalıktır. Hastalığın geni tam olarak bilinmemekle birlikte otozomal resesif katılım gösterdiği düşünülmekte ve hastalığın gelişiminden adenilat kinase-2 geninde oluşan mutasyonlar sorumlu tutulmaktadır. Retiküler disgenezi hem kadınlarda hem de erkeklerde görülmektedir.

Retiküler disgenezili hastalarda T lenfositlerini (T hücreleri) ve en az başka bir bağışıklık hücresini (örn. B hücreleri gibi) etkileyen genetik bir kusur vardır. Birden fazla tipte bağışıklık hücresi etkilendiği için, bu hastalık ciddi kombine immün yetmezlik hastalığı (SCID) olarak sınıflandırılmaktadır.

PRİMER NÖTROPENİLER

I-Granülositopoez bozuklukları

– Retiküler disgenezi

– Siklik nötropeni

– Ağır konjenital nötropeni ve Kostmann hastalığı

II-Sendromik nötropeniler

1-Ribozomal disfonksiyon bozuklukları

– Shwachman-Diamond sendromu

– Diskeratozis konjenita

2-Metabolizma bozuklukları

– Barth sendromu

– Glikojen depo hastalığı tip 1b

– Pearson sendromu

3-Veziküler transport bozuklukları

– Chediak-Higashi sendromu

– Cohen sendromu

– Griscelli tip 2 sendromu

– Hermansky-Pudlak sendromu tip 2

– P 14 eksikliği

4-İmmün fonksiyon bozuklukları

– Kıkırdak-Saç hipoplazisi

– Hiper-IgM sendromu

– Schimke’nin immün osseoz displazisi

– Wiskott-Aldrich Sendromu

– Miyelokateksis ve WHIM Sendromu

SEKONDER NÖTROPENİLER

– İnfeksiyonlara bağlı

– İlaca bağlı nötropeni

– Otoimmün nötropeni

– Evans Sendromu

– Otoimmün lenfoproliferatif Sendrom

– Kronik benign nötropeni

– Neonatal otoimmün nötropeni

– Neonatal alloimmün nötropeni

– İmmün bozukluklarla birlikte nötropeni

– Metabolik hastalıklarla birlikte nötropeni

– Nutrisyonel eksikliklerle birlikte nötropeni

– Retiküloendotelyal sekestrasyon

– Kemik iliği infiltrasyonları

– Kronik idiopatik nötropeni

Retiküler disgenezi (RD), immün yetmezlik ile sonuçlanan nadir, kalıtsal otozomal resesif bir hastalıktır. RD’li bireyler, AK2 “adenilat kinase-2“geninin her iki kopyasında da mutasyona sahiptir . Bu gendeki mutasyonlar AK2 proteininin yokluğuna yol açar. AK2 proteini, hematopoietik kök hücrelerin farklılaşmasını ve çoğalmasını sağlar. Hematopoietik kök hücreler kan hücrelerini oluşturur.

RD oluşumundan sorumlu gen 1. kromozomda bulunur.

Retiküler disgenezi çok nadir görülen bir konjenital hastalıktır ve bilateral sensörinöral işitme kaybı ve doğuştan gelen ve edinilmiş bağışıklık fonksiyonunun yokluğu ile birlikte şiddetli kombine immün yetmezliğin (SCID) en şiddetli şeklidir . Ortaya çıkan septisemi tedavi edilmezse doğumdan sonra hızla ölüme yol açar.

Eşanlamlılar şunlardır: De Vaal sendromu; De Vaal-Seynhaeve Sendromu; aleukositoz; konjenital aleukia; Genelleştirilmiş hematopoietik hipoplazi ile İngiliz İmmün Yetmezliği; Lökopeni ile Şiddetli Kombine İmmün Yetmezlik; Hematopoietik Hipoplazi,

Hematopoietik kök hücrelerin farklılaşması ve çoğalması çok fazla enerji gerektirir ve bu enerji mitokondri tarafından sağlanır . Mitokondrinin enerji metabolizması AK2 proteini tarafından düzenlenir. Proteinde bir mutasyon varsa, bu, büyük olasılıkla mitokondri metabolizmasının değişeceği ve hematopoietik kök hücrelere yeterli enerji sağlayamayacağı anlamına gelir.

Sonuç olarak , hematopoietik kök hücreler farklılaşamaz veya çoğalamaz .

Bağışıklık sistemi, bakteri, mantar ve virüslerle savaşmak için birlikte çalışan özel hücrelerden oluşur.  Bu hücreler , öncelikle bağışıklık sistemine aracılık eden T lenfositlerini (T hücreleri), B lenfositlerini (B hücreleri) ve Natural Killer hücrelerini içerir. RD’li hastalar, T hücrelerini ve en az bir diğer tip bağışıklık hücresini etkileyen genetik bir kusura sahiptir.  Birden fazla tipte immün hücre etkilendiği için bu hastalık şiddetli kombine immün yetmezlik hastalığı (SCID) olarak sınıflandırılır. Zayıflamış bir bağışıklık sistemi, hastaları farklı enfeksiyon türlerine karşı duyarlı hale getirir. Yaygın olarak, RD teşhisi konan hastalarda ayrıca bakteriyel sepsis ve/veya pnömoni de vardır. Yıllık insidansın 1/3.000.000-1/5.000.000 olduğu tahmin edilmektedir ve hem kadınlar hem de erkekler etkilenir.

Akciğer grafisinde ve sonografide timus saptanmaz

Risk faktörleri

• Durum otozomal resesif bir paterni takip eder
  • Mutasyona uğramış gen hem anneden hem de babadan kalıtılmalıdır ^[7]
  • Hem erkek hem de dişiler eşit kalıtım sıklığına sahip olmalıdır ^[

Teşhis

Sağlık profesyonelleri tanı koymak için kişinin geçmişine, semptomlarına, fizik muayenesine ve laboratuvar testlerine bakmalıdır. Sonuçlar hastalarda düşük lenfosit seviyeleri, granülosit yokluğu veya timus yokluğu gösteriyorsa, hastanın RD olduğundan şüphelenilebilir.

Tedavi

RD, yalnızca hematopoietik kök hücre nakli (HSCT) ve sitokin tedavisi yoluyla geçici olarak tedavi edilebilir .

Hematopoietik kök hücre nakli 

Kök hücre nakli, sağlıklı, uyumlu donörlerin kemik iliğinden, periferik kanından veya göbek kordonundan alınır. Hematopoietik kök hücre transplantasyonu (HSCT), hasarlı kemik iliği veya kusurlu bağışıklık sistemi olanlara kök hücrelerin intravenöz infüzyonunu içerir. Nakil basit bir işlemdir. Kemik iliği ürünü, birkaç saatlik bir süre boyunca merkezi bir damar yoluyla infüze edilir.  Hematopoietik hücreler, izleme mekanizmaları aracılığıyla kemik iliğine gidebilirler.  RD’den muzdarip hastalar artık bağışıklık hücrelerine farklılaşabilen daha fazla kök hücreye sahip olacaktır. 

Sitokin Tedavisi 

Rekombinant  granülosit-makrofaj koloni uyarıcı faktör (rGM-CSF) geçici bir tedavi olarak kullanılabilir.  GM-CSF, beyaz kan hücrelerinin üretimini uyarır.  Bu tedavi genellikle kemik iliği nakli bekleyen hastalarda kullanılır.  Bu tedaviye yanıt değişebilir.  Daha şiddetli kombine immün yetmezliği olanlar bu tedaviye yanıt vermeyebilir. 

Prognoz

Hayatta kalma aralığının tedavi olmaksızın 3 gün ila 17 hafta olduğu tahmin edilmektedir. Hastalar bakteriyel veya viral enfeksiyonlar nedeniyle ölmektedir. Antibiyotiklerle agresif tedavi gereklidir ve kemik iliği nakli yaygındır. Özellikle uyumlu bir kardeşten kemik iliği nakli yapılan hastaların 5 yıllık hayatta kalma oranı, diğer donörlerden nakil alanlardan daha yüksektir.