Periferik olarak etki eden μ-opioid reseptör antagonistleri ( PAMORA’lar ), merkezi sinir sistemi (MSS) dışındaki reseptörlerle , özellikle gastrointestinal sistemde bulunan reseptörlerle etkileşime giren opioidlerin neden olduğu yan etkileri tersine çevirmek için kullanılan bir kimyasal bileşik sınıfıdır . PAMORA’lar , gastrointestinal sistemdeki belirli opioid reseptörlerini spesifik olarak inhibe etmek ve kan-beyin bariyerini geçme yeteneği sınırlı olmak üzere tasarlanmıştır . Bu nedenle, PAMORA’lar merkezi sinir sistemi içindeki opioidlerin analjezik etkilerini etkilemez .
Opioid ilaçların, mide boşalmasını engelleyerek ve peristaltik dalgaları azaltarak ilaçların emiliminin gecikmesine ve dışkıdan daha fazla su emilimine yol açarak opioid kaynaklı kabızlığa (OIC) neden olduğu bilinmektedir . Bu durum bazı hastalarda sert ve kuru dışkıya ve kabızlığa neden olabilir .
OIC, opioidlerin neden olduğu en yaygın yan etkilerden biridir ; bu nedenle PAMORA’ların keşfi, ağrı yönetimini sıklıkla tehlikeye atan etkileri önleyebilir .
Metilnaltreksone bromür, FDA tarafından onaylanan ilaç sınıfındaki ilk ilaçtı . 1979 yılında Chicago Üniversitesi’nde farmakolog olan Leon Goldberg tarafından keşfedildi . Ölmekte olan bir arkadaşının OIC’den çektiği acıya tanık olan Goldberg, opioidlerin etkilerini bloke ettiği bilinen bir ilaç olan naltreksone’nin çeşitli türevlerini test etti . Amacı , opioidlerin analjezik etkilerini etkilemeden kan-beyin bariyerini geçemeyen bir ilaç bulmaktı . Goldberg öldükten sonra, üniversitedeki meslektaşları bileşiği geliştirmeye devam etti. Nisan 2008’de FDA tarafından, başlangıçta ileri evre hastalığı olan yetişkin hastalarda OIC için ve daha sonra kronik kanser dışı ağrısı olan yetişkin hastalarda onaylandı.
1970’lerin sonlarında, Indiana’daki Lilly Araştırma Laboratuvarları’ndan Dennis M. Zimmerman ve çalışma arkadaşları , 4-fenilpiperidin serisinde tanımlanan narkotik antagonistler için yapısal kavramlar üzerine araştırma yaptılar. N -metil- trans -3,4-dimetil-4-fenilpiperidinin yeni bir farmakofora sahip saf bir opioid reseptör antagonisti olduğunu bildirdiler . Etkinliği artırmak için aromatik halkaya fenolik bir grup eklediler , N -metil- trans -3,4-dimetil-4-(3-hidroksifenil)piperidin. Bu yapı, alvimopan gibi diğer opioid reseptör antagonistlerinin tasarlanması ve geliştirilmesinde kullanıldı . Alvimopan, daha sonra 2008 yılında , primer anastomozlu kısmi kalın veya ince bağırsak rezeksiyonunu takiben gastrointestinal fonksiyonu artırmak için hastane içi kullanım için onaylandı . Naloksegol Eylül 2014’te, naldemedin ise Mart 2017’de, her ikisi de kronik kanserli yetişkin hastalarda OIC tedavisi için onaylanmıştır .
PAMORA’lar, opioid agonistlerinin μ-opioid reseptörüne ( MOR) bağlanmasını engelleyerek etki gösterir . PAMORA tedavisinin amacı, enterik sinir sistemi (ENS) fonksiyonunu geri kazandırmaktır. MOR, vücutta çeşitli yerlerde bulunur ve PAMORA’lar, reseptöre bağlanmada rekabetçi bir antagonisttir . Gastrointestinal sistemdeki MOR’lar, PAMORA’ların bloke etmeyi ve opioid agonistlerinin bağlanmasını önlemeyi amaçladığı ana reseptörlerdir. PAMORA’lar, kronik opioid kullanımının neden olduğu potansiyel bir yan etki olan opioid kaynaklı bağırsak disfonksiyonunun (OIBD) tedavisinde kullanılır. PAMORA’lar, bu yan etkinin üç patofizyolojik mekanizması üzerinde etki gösterir. Bağırsak hareketliliği , bağırsak salgısı ve sfinkter fonksiyonu üzerinde etki gösterirler .
PAMORA’nın bağırsak hareketliliği üzerindeki etkisi, dairesel kas tabakasındaki dinlenme tonunu artırabilmesidir. Antagonist, kas tonusunun tonik inhibisyonu üzerindeki etkiyi artırır . Bu, dairesel kas tabakasındaki tonu normalleştirecek ve dolayısıyla opioid kaynaklı ritmik kasılmaları önleyecektir. Bu iki faktör birleştiğinde, geçiş süresinin azalmasına neden olur . Bu etkiler, sıvıların pasif emilimini azaltarak kabızlık, bağırsak spazmı ve karın krampları gibi OIBD semptomlarının azalmasına yardımcı olur .
PAMORA’nın bağırsak salgısı üzerindeki etkisi, opioid agonistlerinin neden olduğu azalmış cAMP oluşumunu tersine çevirmeye yardımcı olacaktır . Ayrıca, antagonist normal bir klorür salgısı oluşturacaktır. Opioid agonistleri ayrıca ENS’deki μ-reseptörleri aracılığıyla sempatik sinir sistemini artırarak peptit salgısını azaltabilir , bu da daha kuru ve sert dışkıya yol açabilir . PAMORA buna karşı çalışır, böylece dışkı daha yumuşak ve daha az kuru hale gelir.
PAMORA’nın sfinkter fonksiyonu üzerindeki etkisi teorik olarak hareket koordinasyonunu düzenlemektir. Antagonist, opioidlerin neden olduğu Oddi sfinkter disfonksiyonunu önleyebilir. Antagonistler ayrıca opioid kaynaklı anal sfinkter disfonksiyonunu da azaltabilir. Disfonksiyon, ıkınma , hemoroid ve eksik boşalma ile ilişkilidir .