Stivarga markası altında satılan Regorafenib , Bayer tarafından geliştirilen ve anjiyojenik, stromal ve onkojenik reseptör tirozin kinazları (RTK) hedefleyen oral bir çoklu kinaz inhibitörüdür. Regorafenib, çift hedefli VEGFR2-TIE2 tirozin kinaz inhibisyonu nedeniyle anti- anjiyojenik aktivite göstermektedir . 2009 yılından beri çeşitli tümör tiplerinde potansiyel bir tedavi seçeneği olarak incelenmiştir. 2015 yılı itibariyle ileri evre kanserler için ABD’de iki onayı bulunmaktadır.
Regorafenib çok sayıda tirozin kinazı inhibe eder:
1-Anjiyogenez; VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 ve TIE-2
2-Tümör proliferasyonu; RAF-1 ve BRAF (V600E dahil)
3-Stromal / onkojenik hedefler; KIT, PDGFR ve RET
Ezber: “Regorafenib = VEGFR + RAF + KIT inhibitörü”
Onaylar ve endikasyonlar
1-Metastatik kolorektal kanser (CRC) ; Regorafenib’in metastatik kolorektal kanserli hastaların genel sağkalımını artırdığı gösterilmiştir ve Eylül 2012’de ABD FDA tarafından onaylanmıştır . Üreticinin itirazı üzerine Regorafenib, İngiliz Kanser İlaçları Fonu tarafından finanse edilen tedaviler listesine geri alındı .
2-İleri evre gastrointestinal stromal tümörler; Şubat 2013’te ABD FDA, cerrahi olarak çıkarılamayan ve bu hastalık için FDA onaylı diğer tedavilere artık yanıt vermeyen ilerlemiş gastrointestinal stromal tümörleri olan hastaların tedavisi için onaylanmış kullanım alanını genişletti . 199 hastayla yapılan bir klinik çalışmada, regorafenib ile tedavi edilen hastalarda tümör büyümesinde (ilerlemesiz sağkalım) ortalama olarak plasebo verilen hastalara göre 3,9 ay daha uzun bir gecikme gözlemlendi.
3-İleri evre hepatosellüler karsinom; Kasım 2018’de Ulusal Sağlık ve Bakım Mükemmelliği Enstitüsü (NICE), daha önce sorafenib ile tedavi görmüş ileri evre hepatoselüler karsinomlu kişilerde regorafenib kullanımını onayladı .
Klinik denemeler
Metastatik CRC: CORRECT çalışmasının ardından, iki faz 3 çalışması (CONSIGN, CONCUR) plaseboya kıyasla faydalar gösterdi. Regorafenib dozu, her 4 haftalık döngünün ilk 3 haftasında 150 veya 160 mg/gün idi.
Yan etkiler
Regorafenib, klinik çalışmalar sırasında regorafenib ile tedavi edilen hastalarda ciddi ve ölümcül karaciğer toksisitesinin meydana geldiği konusunda hastaları ve sağlık çalışanlarını uyaran bir Kutu Uyarısı ile onaylanmaktadır. Hastaların yüzde birinden azında görülen ciddi yan etkiler arasında karaciğer hasarı, şiddetli kanama, deride kabarcıklanma ve soyulma, acil tedavi gerektiren çok yüksek tansiyon, kalp krizi ve bağırsaklarda perforasyon (delik) yer almaktadır. Regorafenib ile tedavi edilen hastalarda bildirilen en yaygın yan etkiler arasında halsizlik veya yorgunluk, iştahsızlık, el-ayak sendromu (palmar-plantar eritrodizestezi olarak da adlandırılır), ishal, ağız yaraları (mukozit), kilo kaybı, enfeksiyon, yüksek tansiyon ve ses yüksekliğinde veya kalitesinde değişiklikler ( disfoni ) bulunmaktadır.
En Önemli Yan Etkiler
| Yan etki | Klinik ipucu |
|---|---|
| El–ayak sendromu (HFSR) | Avuç–taban ağrılı eritem |
| Hipertansiyon | VEGF inhibisyonuna bağlı |
| Hepatotoksisite | AST/ALT ↑, bilirubin |
| Diyare | Yaygın |
| Yorgunluk | Sık |
| Mukozit | Orta |
| Kanama riski | Anti-VEGF etkisi |
TUS tuzağı: Regorafenib → el-ayak sendromu + HT + karaciğer enzimleri ↑
Diğer işlemler
Regorafenib ve analoglarından en az biri olan sorafenib, Çözünür epoksit hidrolazın (sEH) güçlü inhibitörleridir. sEH, epoksieikosatrienoik asitleri (EET’ler), epoksidokosapentaenoik asitleri (EDP’ler), epoksieikosatetraenoik asitleri (EEQ’lar) ve çeşitli sitokrom P450 epoksigenazlar tarafından üretilen diğer epoksi çoklu doymamış yağ asitlerini metabolize eder ve genel olarak bu şekilde etkisiz hale getirir . EET’ler, EDP’ler ve EEQ’lar hayvanlarda vazodilasyon, antihipertansif ve kan pıhtılaşmasını önleyici etkiler de dahil olmak üzere çeşitli etkilere sahiptir. Bununla birlikte, EDP’ler, EET’lerin aksine, in vitro ve hayvan modellerinde insan kanser hücrelerinin vaskülarizasyonunu, büyümesini ve metastazını inhibe eder. sEH’nin inhibisyonunun ve bunun sonucunda EDP düzeylerindeki artışın, regorafenib ve ilgili analogların kanser karşıtı aktivitesine katkıda bulunduğu öne sürülmektedir.
Bu olasılık ,
1) DHA’nın, in vitro olarak çeşitli insan böbrek kanseri hücre hatlarında EDP düzeylerini artırmak ve büyümelerini engellemek için regorafenib ile sinerjik olarak etki ettiğini
2) diyet DHA’sının da farelerde bir insan böbrek kanseri hücre hattının invazivliğini ve büyümesini engellemek ve EPA düzeylerini artırmak için regorafenib ile sinerjik olarak etki ettiğini gösteren çalışmalarla desteklenmektedir.
Bu preklinik çalışmalar, omega-3 yağ asitleri , özellikle DHA ile diyet takviyesinin, insanlarda regorafenibin kanser karşıtı etkilerini artırmada yararlı olabileceğini düşündürmektedir .
Nasıl Sorulur
- “Sorafenib sonrası progresyon gösteren HCC’de tercih edilecek ilaç?”
- “Dirençli metastatik kolon kanserinde çoklu tirozin kinaz inhibitörü?”
- “VEGFR + RAF inhibitörü olan oral ajan?”
- “El-ayak sendromu + HT yapan anti-anjiyojenik TKI?”
Cevap: REGORAFENİB