Siklik lipopeptid antibiyotikler denildiğinde klinikte pratik olarak tek temsilci: DAPTOMİSİN’dir. (Bunun dışındaki siklik lipopeptidler araştırma/deneysel düzeydedir.)

SİKLİK LİPOPEPTİD ANTİBİYOTİKLERİN TEMSİLCİSİ: DAPTOMİSİN

Yapı

• Siklik peptid halkası + hidrofobik yağ asidi kuyruğu içerir.
• Bu yapı bakteri membranına bağlanmasını sağlar.

ETKİ MEKANİZMASI

Daptomisin Ca²⁺ bağımlı olarak bakterinin sitoplazmik membranına bağlanır:

1. Membranda por oluşturur
2. K⁺ sızıntısı → membran depolarizasyonu
3. DNA-RNA-protein sentezi durur
4. Hızlı bakterisidal etki

Peptidoglikan sentezine etki etmez → farklı bir mekanizma.

SPEKTRUM

Sadece GRAM POZİTİF bakterilere etkilidir:

• MRSA
• MSSA
• VRE (E. faecium / E. faecalis)
• VRSA
• Koagülaz-negatif stafilokoklar
• Streptococcus spp. (özellikle invaziv türler)

Gram negatiflere etkisiz (dış membran, daptomisin girişini engeller)

KLİNİK KULLANIM ALANLARI

• MRSA bakteriyemi
• Sağ/sol endokardit
• VRE enfeksiyonları
• Cilt ve yumuşak doku enfeksiyonları
• Osteomiyelit

PNÖMONİDE KULLANILMAZ

Akciğer surfaktanı daptomisini inaktive eder.

FARMAKOKİNETİK

• İntravenöz verilir
• Böbrekten atılır → Böbrek yetmezliğinde doz ayarlanır

YAN ETKİLER

• Reversible myopati → CPK takibi gerekir
• Rabdomiyoliz (nadiren)
• Eozinofilik pnömoni (önemli, ama nadir)

İpucu)

Daptomisin → membran hedefli tek Gram (+) antibiyotik sınıfıdır.

ÖZET TABLO

Araştırma düzeyinde başka siklik lipopeptidler vardır (ör. ramoplanin, friulimicin), ancak klinikte kullanılan tek ajan daptomisindir.

Biyolojik Aktif Peptitler ve Lipopeptitler

1. Antibiyotik (Bakterisidal) Lipopeptitler

• Daptomisin: Bu bileşik, bakteriyel sitoplazma zarına bağlanarak etki eden ve özellikle Gram pozitif kok enfeksiyonlarının (MRSA, VRE gibi) tedavisinde kullanılan, sentetik olarak türetilmiş bir lipopeptid antibiyotiktir.
• Polimiksin B/E (Kolistin): (Listenizde yok, ancak Daptomisin ile aynı membran hedefli mekanizmaya sahiptir.)

2. Biyolojik Kontrol Ajanları (Çoğunlukla Bacillus Türlerinden)

• Bacillomisin: Bacillus türleri (özellikle Bacillus subtilis gibi) tarafından üretilen bir lipopeptittir. Güçlü antifungal aktiviteye sahiptir ve tarımda biyolojik kontrol ajanı olarak kullanılır.
• İturin A: Yine Bacillus subtilis tarafından üretilen, yüzey aktif özelliklere sahip siklik bir lipopeptittir. Özellikle antifungal etkiye sahiptir ve bitki patojenleriyle mücadelede kullanılır.
• Mikosubtilin: Bacillus subtilis tarafından üretilen başka bir siklik lipopeptittir. Yüksek yüzey aktif özelliği ve geniş spektrumlu antifungal/antibakteriyel aktivitesi ile bilinir.
• Sürfaktin (Surfactin): Bacillus subtilis tarafından üretilen en güçlü yüzey aktif ajanlardan biridir. Düşük konsantrasyonlarda bile yüzey gerilimini önemli ölçüde azaltabilir. Antiviral, antibakteriyel ve anti-tümör aktiviteleri de gösterilmiştir, ancak ana işlevi biyosürfaktan olmasıdır.

3. Antifungal İlaçlar (Ekinokandinler)

• Ekinokandinler (Örn: Kaspofungin, Mikafungin, Anidulafungin): Bu bileşikler, mantar hücre duvarını hedef alan büyük moleküllü lipopeptitlerdir.
  • Etki Mekanizması: Mantar hücre duvarı yapısının önemli bir bileşeni olan $\beta-(1,3)$-D-glukan sentezini inhibe ederek etki ederler.
  • Kullanım: İnvaziv Candida ve Aspergillus enfeksiyonlarının tedavisinde önemli bir antifungal ilaç sınıfıdır.

Bu bileşiklerin ortak noktası, biyolojik membranlar (bakteriyel, fungal) ile etkileşime girerek geçirgenliği bozma veya yapısal sentezi engelleme yetenekleridir.

SİKLİK LİPOPEPTİDLER VE MEMBRAN-AKTİF DOĞAL PEPTİDLER – TAM SINIFLAMA

Aşağıdaki moleküller genel olarak Bacillus türlerinin ürettiği lipopeptidlerdir, ancak sadece Daptomisin klinikte kullanılan bakteriyel bir antibiyotiktir.
Ekinokandinler ise mantar duvarını hedef alan bambaşka bir grup olup lipopeptid benzeri yapıya sahiptir.

1) DAPTOMİSİN (Klinik antibiyotik)

Sınıf: Siklik lipopeptid antibiyotik
Üreten: Streptomyces roseosporus
Etki:

• Ca²⁺ bağımlı olarak Gram (+) membranına bağlanır
• Por oluşturur → K⁺ sızıntısı → membran depolarizasyonu
• Bakterisidal

Spektrum: MRSA, VRE, VRSA, MSSA, streptokoklar
Kullanım: Endokardit, bakteriyemi, cilt enfeksiyonları
Not: Pnömonide kullanılmaz (surfaktan inaktive eder).

2) EKİNOKANDİNLER (Kaspofungin, Mikafungin, Anidulafungin)

Sınıf: Lipopeptid benzeri antifungal ajanlar
Etki Mekanizması:

• β-(1→3)-glukan sentezini inhibe eder
  → Mantar hücre duvarını hedef alır (membran değil)
  → Fungisidal / fungistatik etki

Klinik Kullanım:

• Candida (özellikle non-albicans)
• Aspergillus (kombine/2. basamak)

Not: Bakterilere etki etmez.
Kaspofungin klinikte yaygın kullanılan tek siklik lipopeptid-benzeri antifungaldir.

3) BACILLOMISIN (Bacillomycin)

Sınıf: İtürin grubu lipopeptidler (antifungal)
Üreten: Bacillus subtilis
Etki:

• Lipofilik kuyruk + peptit halka
• Fungal membran sterollerine bağlanır → por oluşturur
• Hücre içeriği kaybı → fungisidal

Kullanım: Klinik değil; biyokontrol/tarımsal antifungal ajan.

4) İTURİN A (Iturin A)

Sınıf: Siklik lipopeptid antifungal
Üreten: Bacillus subtilis
Etki:

• Fungus membranına bağlanır → por oluşturur
• Hücre membran bütünlüğünü bozar

Kullanım: Klinik yok; bitki patojenlerinde biyokontrol.

5) MİKOSUBTİLİN (Mycosubtilin)

Sınıf: Iturin ailesi lipopeptid
Etki:

• Sterol içeren zarları hedef alır (fungi ve bazı protozoa)
• Por oluşturma mekanizması

Kullanım: Endüstriyel antifungal; klinik kullanımı yok.

6) SÜRFAKTİN (Surfactin)

Sınıf: Sürfaktant lipopeptid – en güçlü doğal biyosürfaktanlardan biri
Üreten: Bacillus subtilis
Etki:

• Çok güçlü detergent/sürfaktant etkisi
• Fosfolipid membranlarını çözebilir
• Bakteri, virüs ve hücre zarlarını etkiler (in vitro)

Kullanım: Klinik değil; biyoteknoloji ve endüstride kullanılır.

KARŞILAŞTIRMA TABLOSU

Hangi lipopeptid klinikte gerçekten kullanılıyor?

➡️ Sadece DAPTOMİSİN (bakteriyel antibiyotik)
➡️ Ekinokandinler ise “lipopeptid benzeri” antifungaller olarak ayrı bir klinik sınıftır.