PANİn → Pankreas Adenokarsinomu Aşamalı Mutasyon Şeması
1-PanIN-1A / PanIN-1B (Düşük Dereceli)
İlk ve en erken mutasyon: → KRAS
KRAS mutasyonu (en sık: G12D, G12V)
- Pankreas kanserindeki %90 mutasyon oranıyla en sık görülen onkogendir.
- Acinar–duktal metaplazi / düşük dereceli PanIN’in temel sürücü mutasyonu.
PanIN-1 → KRAS (+)
Histoloji: Müköz hücrelerde hafif atipi, papiller/flat epitel.
2-PanIN-2 (Orta Dereceli)
İkinci basamak mutasyonu → CDKN2A (p16)
CDKN2A (p16INK4a) inaktivasyonu
- Hücre döngüsü G1-S geçişini engelleyen tümör süpresörün kaybı.
- Pankreas adenokarsinomunda en sık mutasyona uğrayan tümör süpresör gendir.
PanIN-2 → KRAS (+) + p16 kaybı
3-PanIN-3 (High-grade / Carcinoma in situ)
Üçüncü aşama mutasyonları → TP53 ve SMAD4 kaybı
TP53 mutasyonu
- Apoptozu engeller.
- Geç evre PanIN’lerin invazyon potansiyelini artırır.
SMAD4/DPC4 kaybı
- TGF-β yolunun tümör süpresörüdür.
- Pankreas adenokarsinomunda yarıdan fazla vakada kaybolur.
- İHK’da “SMAD4 yokluğu = pankreas adenokarsinomu lehine” önemli ipucu.
PanIN-3 → KRAS (+) + p16 kaybı + p53 mutasyonu + SMAD4 kaybı
Artık bu evre karsinoma in situ’dur.
4-İnvaziv Pankreatik Duktal Adenokarsinom
| Mutasyon | Rol |
|---|---|
| KRAS | En erken / sürücü mutasyon |
| CDKN2A (p16) | Hücre döngüsü kontrol kaybı |
| TP53 | Genomik instabilite → invazyon |
| SMAD4 | TGF-β sinyal kaybı → invazyon/metastaz |
| BRCA2, ATM | DNA tamir defektleri (bazı ailevi olgular) |
İnvaziv aşamada özellikle SMAD4 kaybı prognostik ve ayırıcıdır.
PanIN SIRALAMASI ÖZET
PanIN-1: İlk mutasyon KRAS
PanIN-2: KRAS’a ek olarak CDKN2A (p16) kaybı
PanIN-3: KRAS + p16 kaybı + TP53 ve SMAD4 mutasyonları
İnvaziv ADK: Tüm mutasyonlar + ek DNA tamir gen kusurları
Süper Kısa Kodlama
“K → C → P → S”
- K = KRAS (erken)
- C = CDKN2A (orta)
- P = p53 (geç)
- S = SMAD4 (en geç)
PanIN lezyonlarının adenokarsinom gelişimindeki sıralı mutasyonlarıyla ilgili aşağıdakilerden hangisi doğrudur?
A) İlk mutasyon p53, son mutasyon KRAS’tır
B) PanIN-2 evresinde sıklıkla CDKN2A (p16) inaktivasyonu gelişir
C) PanIN-1’de SMAD4 kaybı tipiktir
D) PanIN-3 lezyonları sadece KRAS mutasyonu içerir
E) SMAD4 mutasyonu sadece benign kistik lezyonlarda görülür
Doğru cevap: B
Açıklama:
- İlk mutasyon KRAS (PanIN-1).
- PanIN-2: KRAS + CDKN2A (p16) kaybı.
- PanIN-3: Bunlara ek olarak p53 ve SMAD4 kayıpları.
Dolayısıyla B doğru. A ters, C ve E saçma, D eksik.