Kolorektal kanserin klasik gelişim yolu normal mukozadan malign tümöre doğru aşamalı genetik bozulmaları içerir.

1-APC Mutasyonu (Başlatıcı aşama)

Olay: APC tümör supresör geninde inaktivasyon (mutasyon + LOH).

Sonuç: β-katenin birikir → Wnt sinyali artar → kontrolsüz proliferasyon başlar. Kriptlerde hiperproliferatif epitel → erken adenoma (tübüler adenom öncülü)

Bu aşamada: Lezyon küçük, pedinküllü ve düşük risklidir.

APC mutasyonu = adenoma karsinoma sekansının ilk basamağıdır.

2-KRAS Mutasyonu (Promosyon / Ara Adenom Evresi)

Olay: RAS proto-onkogeninde aktif edici mutasyon (çoğunlukla G12D veya G13D)

Sonuç: MAP-kinaz yolu sürekli aktiftir. Adenom büyür → tübülovilöz / villöz özellik kazanır. Polip displazi derecesi artar, boyutu >1 cm olabilir.

KRAS mutasyonu = adenomun büyümesini ve progresyonunu sağlar.

3-DCC/SMAD2–SMAD4 Kaybı (Geçiş evresi)

Olay: TGF-β yolunda blok → hücre siklusu kontrolü kaybıdır. Adhesyon kaybı → invazyon eğilimi artar.

Sonuç: Geç adenoma (yüksek displazili)

TGF-β sinyal kaybı, yüksek dereceli displaziye ilerlemede kritik bir ara basamaktır.

4-p53 Mutasyonu (Maligniteye dönüş)

Olay: p53 tümör süpresörünün kaybıdır. DNA hasar tamiri durur Apoptoz engellenir

Sonuç: Adenom → invaziv adenokarsinom Submukoza ve kasis propria’ya invazyon başlar.

Karsinom oluşumunda SON basamak = p53 mutasyonudur.

KISA ÖZET

0-Normal kolon mukozası

1-APC kaybı → Erken adenoma

2-KRAS mutasyonu → Ara adenoma

3-TGF-β / DCC / SMAD kaybı → Geç adenoma

4-p53 kaybı → Adenokarsinom

Klinik Notlar

1 cm’den büyük, villöz, yüksek dereceli displazili polip → yüksek risk

“Villous = Villain” → Malignite riski en yüksek

Ailevi adenomatöz polipozis (FAP) = Germline APC mutasyonu

Sigara + kırmızı et + yağlı beslenme → KRAS mutasyon riskini artırır

p53 mutasyonu → geç evre CRC’nin en sık genetik bozukluğu

Karşılaştırma: Klasik Yol ve. Serrated Yol