Familial Partial Lipodystrophy – FPLD

(Köbberling – Dunnigan sendromu)

Familial Partial Lipodystrophy (FPLD), vücudun bazı bölgelerinde yağ kaybı, diğer bölgelerinde yağ birikimi ile karakterize edilen genetik, metabolik bir lipodistrofi sendromları grubudur.

Vücut yağını depolayamaz → yağ kanda ve organlarda birikir → şiddetli metabolik komplikasyonlar gelişir.

KLİNİK FENOTİP (Tüm Tipler İçin Ortak)

• Ekstremitelerde subkutanöz yağ kaybı
• Trunkal, servikal, yüz bölgesinde yağ artışı
• Metabolik komplikasyonlar:
  • Hipertrigliseridemi
  • HDL düşüklüğü
  • İnsülin direnci
  • Lipoatrofik diyabet
  • Yağlı karaciğer → siroz
  • Pankreatit (yüksek TG nedeniyle)

GENETİK TEMEL

FPLD ile ilişkili başlıca genler:

• LMNA (Lamin A/C) → Tip 2 (Dunnigan)
• PPARG → Tip 3
• PLIN1 (Perilipin-1) → Tip 4
• AKT2 → Tip 5
• CIDEC → Tip 6 (tek olgu, AR)
• AGPAT2 → nadiren tiplerle ilişkilendirildi
• Tip 1’in genetik temeli bilinmiyor
• Tip 1–5 → otozomal dominant
• Tip 6 → otozomal resesif

FPLD TİPLERİ (1–6)

TİP 1 — Köbberling Tipi (FPLD1)

• Otozomal dominant
• GEN: bilinmiyor
• Sadece kadınlarda raporlandı
• Uzuvlarda yağ kaybı, distal belirgin
• Santral obezite olabilir
• Metabolik sorunlar:
  • HT, insülin direnci, hipertrigliseridemi
  • HDL düşüklüğü
• En nadir tiplerden biri
• İlk tanımlanma: 1975

TİP 2 — Dunnigan Tipi (FPLD2) – EN SIK GÖRÜLEN

• Otozomal dominant
• GEN: LMNA (1q21.2)
• Ergenliğe kadar normal görünüm, sonrasında yağ kaybı başlar
• Yağ kaybı: uzuvlar + gövde
• Yağ birikimi: yüz, boyun, skapula çevresi
• Klinik:
  • İnsülin direnci (en belirgin)
  • Akantozis nigrikans
  • Yağlı karaciğer
  • Kadınlarda PCOS
  • Hipertrigliseridemi
  • Koroner kalp hastalığı risk artışı
• Nadiren:
  • Kardiyomiyopati
  • Kas distrofisi
  • Ksantom, tırnak değişiklikleri
• Dünyada >500 vaka bildirilmiş (en sık form)

TİP 3 — PPARG Mutasyonu (FPLD3)

• Otozomal dominant
• GEN: PPARG (7q11.23–q21.11, 3p25)
• Fenotip Tip 2’ye benzer fakat daha hafif
• Yaklaşık 30 vaka raporlanmış
• Metabolik bozukluk: HTG, insülin direnci
• PPARG mutasyonu → yağ hücresi farklılaşmasında bozukluk

TİP 4 — PLIN1 Mutasyonu (FPLD4)

• Otozomal dominant
• GEN: PLIN1 (Perilipin-1)
• Yağ kaybı: alt ekstremite + kalçalar
• Metabolik: insülin direnci ve hipertrigliseridemi
• Baldır kasında hipertrofi görülebilir (tipik CHY bulgusu)

TİP 5 — AKT2 Mutasyonu (FPLD5)

• Otozomal dominant
• GEN: AKT2
• Sadece aynı aileden 4 hastada tanımlandı
• Yağ kaybı: üst ve alt ekstremiteler
• Klinik:
  • Hipertansiyon
  • İnsülin direnci
  • Hipertrigliseridemi

TİP 6 — CIDEC Mutasyonu (FPLD6)

• Otozomal resesif (tek tip)
• GEN: CIDEC
• Şu ana kadar sadece 1 hasta bildirildi
• Klinik:
  • Yaygın yağ kaybı
  • Şiddetli insülin direnci
  • Yağlı karaciğer
  • Akantozis nigrikans
  • Diyabet
• En ağır fenotiplerden biri

ÖZET TABLO — TÜM TİPLER

MİNİ İPUÇLARI

En sık tip → FPLD2 (Dunnigan, LMNA)

Sadece distal yağ kaybı + kadınlarda → FPLD1

Baldır hipertrofisi → FPLD4 (PLIN1)

En ağır metabolik bozukluk → FPLD6 (CIDEC)

Ergenlik sonrası başlayan → FPLD2

———————-

Ailevi kısmi lipodistrofi , Köbberling-Dunnigan sendromu olarak da bilinir , deri altı yağ kaybıyla karakterize nadir bir genetik metabolik durumdur .

FPL, kollarda, bacaklarda ve alt gövdede deri altı yağ kaybının görüldüğü nadir bir metabolik rahatsızlığı da ifade eder. Vücudun üst kısmı, yüz, boyun, omuzlar, sırt ve gövdede aşırı miktarda yağ bulunur.

Vücut yağı doğru şekilde depolayamadığı için, tüm hayati organlarda ve kanda yağ (trigliserit) birikir. Bu da kalp sorunları, karaciğer sirozu, lipoatrofik diyabet ve pankreatit gibi çeşitli komplikasyonlara yol açar.

Türler

FPLD1; Kobberling tipi, ekstremite kaybı

FPLD2; Dunnigan tipi , uzuv ve gövde kaybı ile karekterize olup ilgili gen defekti, LMNA ; 1q21.2 dir.

FPLD3 ; PPARG ilişkilidir. Bu gen, 7q11.23-q21.11, 3p25 lokasyonunda bulunur.

Genetik

Bu durumla bir dizi gendeki mutasyonlar ilişkilendirilmiştir. FPL ile ilişkili mutasyonlar LMNA (lamin A/C), PPARG (PPARγ), AKT2 (AKT serin/treonin kinaz 2), PLIN1 (perilipin-1) ve CIDEC’te (hücre ölümünü indükleyen DFFA benzeri efektör B) bildirilmiştir.

Altı tip (1-6) tanımlanmıştır. Tip 1-5 otozomal dominant kalıtımla geçer. ****

Tip 1 (Kobberling türü, FPL1) çok nadirdir ve bugüne kadar sadece kadınlarda bildirilmiştir. Yağ kaybı uzuvlarla ve çoğunlukla distal kısımlarla sınırlıdır. Santral obezite görülebilir. Komplikasyonlar arasında hipertansiyon, insülin direnci ve hipertrigliseridemi bulunur. Bu duruma neden olan gen henüz bilinmemektedir. Bu form ilk olarak 1975 yılında tanımlanmıştır.

Tip 2 (Dunnigan Çeşidi, FPL2) en yaygın formdur ve LMNA genindeki mutasyonlardan kaynaklanır . Bugüne kadar 500’den fazla vaka bildirilmiştir. Ergenliğe kadar gelişim normaldir. Daha sonra uzuvlarda ve gövdede yağ yavaş yavaş kaybolur. Yağ, yüz çevresinde ve kürek kemikleri arasında birikebilir. İnsülin direnci yaygındır. Bu durumla ilişkili diğer durumlar arasında akantozis nigrikans , yağlı karaciğer, hipertrigliseridemi ve kadınlarda polikistik over sendromu bulunur . Koroner kalp hastalığı riski artar. Nadiren kardiyomiyopati ve kas distrofisi görülebilir. Ksantom ve tırnak değişiklikleri görülebilir.

Tip 3, PPARG genindeki mutasyonlardan kaynaklanır . Bugüne kadar bildirilen yaklaşık 30 vaka ile nadir görülür. Tip 2’ye benzer, ancak daha hafif olma eğilimindedir.

Tip 4, PLIN1 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır . Nadir görülür ve yalnızca az sayıda vaka bildirilmiştir. Yağ kaybı genellikle alt ekstremiteleri ve kalçaları etkiler. İnsülin direnci ve hipertrigliseridemi meydana gelir. Baldır kaslarında hipertrofi görülebilir.

Tip 5, AKT2 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır . Aynı aileden dört hastada bildirilmiştir. Yağ kaybı üst ve alt ekstremiteleri etkiler. Hastalarda ayrıca hipertansiyon, insülin direnci ve hipertrigliseridemi vardı.

Tip 6, CIDEC genindeki mutasyonlardan kaynaklanır . *****Otozomal resesif olarak kalıtılır ve bugüne kadar sadece bir hastada bildirilmiştir. Özellikleri arasında yağ kaybı, şiddetli insülin direnci, yağlı karaciğer, akantozis nigrikans ve diyabet yer almaktadır.

Bu durumla ilişkilendirilen bir diğer gen ise AGPAT2’dir .

FAMİLYAL KISMİ LİPODİSTROFİ (FPLD)

Genetik

• Otozomal dominant geçişlidir.
• En sık LMNA gen mutasyonu (Dunnigan Tip 2 FPLD).
• Diğer alt tipler: PPARG, PLIN1, CIDEC, AKT2…

Patofizyoloji

• Ekstremitelerde ve gluteal bölgede subkütan yağ kaybı olur.
• Buna karşın trunkal / servikal bölgede yağ birikimi görülebilir.
• Yağ depolanamayan enerji karaciğer + kas + pankreas gibi organlara gider → toksisite.

Klinik Özellikler

Laboratuvar Bulguları

Ayırıcı Tanı

1) Genelize Lipodistrofi

• Tüm vücutta yağ kaybı
• Çocuklukta başlar
• Leptin eksikliği belirgin
• Metabolik bozukluk daha ağır

2) Cushing Sendromu

• Santral obezite + ince ekstremiteler benzer görünebilir
• Ama lipodistrofide subkütan yağ tamamen kaybolur, Cushing’de atrofi değil redistribüsyon vardır.

3) LPL Eksikliği

• Trigliserid ↑↑ ama yağ kaybı yoktur
• Eruptif ksantom + akut pankreatit ön planda

Komplikasyonlar

• Tip 2 diyabet gelişimi
• Hipertrigliseridemiye bağlı akut pankreatit
• NAFLD → NASH → Fibrozis
• Aterosklerotik kardiyovasküler hastalık

Tedavi

Metabolik kontrol

• Metformin
• İnsülin duyarlılaştırıcılar
• GLP-1 agonistleri
• SGLT2 inhibitörleri (uygun hastalarda)

Hipertrigliseridemi tedavisi

• Omega-3
• Fibratlar
• Statinler (gerektiğinde)

Spesifik tedavi

• Metreleptin (rekombinant leptin):
  • Genelize lipodistrofi için FDA onaylı
  • FPLD bazı tiplerinde de faydalı olabilir

Mini Özet

“Otozomal dominant geçişli, ekstremitelerde yağ kaybı + santral yağ birikimi gösteren lipodistrofi. Şilomikron, VLDL, LDL, TG artar; HDL azalır. İnsülin direnci, yağlı karaciğer ve pankreatit gelişebilir.”