Purpura fulminans

Purpura fulminans, ciltteki küçük kan damarlarında pıhtılaşma sonucu oluşan kan lekeleri, morarma ve cilt renginin bozulması şeklinde ortaya çıkan ve hızla cilt nekrozuna ve yaygın intravasküler pıhtılaşmaya yol açan akut, genellikle ölümcül bir trombotik hastalıktır .

Nedenler

Purpura fulminans, protein C antikoagülan yolundaki kusurlardan kaynaklanır . Purpura fulminans’ın nedeninin belirlenmesi genellikle hastanın yaşına ve sunum koşullarına bağlıdır.

1-Doğuştan protein C eksikliği

Protein C aktivitesindeki doğuştan (kalıtsal) kusurlar otozomal dominanttır ve kısmi veya ciddi fonksiyon kaybı olabilir. Protein C geninin (PROC) yüzlerce doğal mutasyonu tanımlanmıştır.

2-Edinilmiş protein C eksikliği

Edinilmiş protein C eksikliği, plazmada bulunan protein C’nin tükenmesi veya protein C sentezinin azalması ( K vitamini antagonistlerinin uygulanması , şiddetli karaciğer yetmezliği veya prematüre komplikasyonları nedeniyle) nedeniyle oluşur.

3-Şiddetli akut sepsis

Purpura fulminans, Neisseria meningitidis , Streptococcus pneumoniae , Grup A ve B Streptokoklar gibi şiddetli akut sepsis ve daha az yaygın olarak Haemophilus influenzae , Staphylococcus aureus , Capnocytophaga canimorsus veya Plasmodium falciparum (sıtma) enfeksiyonları, özellikle asplenisi olan bireylerde görülen bir belirtidir .

4-Sepsis ve kısmi konjenital defekt kombinasyonu

Bazı durumlarda, sepsis ve protein C antikoagülan yolundaki kısmi konjenital defektin birleşimi purpura fulminansı başlatır.

5-Bilinmeyen

Nadir durumlarda purpura fulminans, suçiçeği gibi normalde iyi huylu enfeksiyonlardan sonra protein C veya protein S’ye karşı oluşan bir otoimmün tezahürdür . Bazen purpura fulminans’ın bilinmeyen bir nedeni vardır.

Patofizyoloji

Purpura fulminans’ın altında yatan neden ne olursa olsun, hastalığın mekanizması protein C konsantrasyonundaki eksiklik veya kan pıhtılaşmasını ( tromboz ) destekleyen protein C aktivitesindeki azalma ile benzerdir .

Şiddetli sepsis vakalarında, pıhtılaşma ve kompleman yollarının aktivasyonu ve endotel disfonksiyonu dahil olmak üzere akut sistemik inflamatuar yanıtın yaygın aktivasyonu vardır . Aktive edilmiş protein C, sistemik inflamatuar yanıtı düzenlemeye yardımcı olur. Sepsis sırasında, inflamatuar sitokinler , interlökin-1 ve tümör nekroz faktörü tarafından gönderilen sinyaller, sistemik inflamatuar yanıtta değişmiş protein transkripsiyonuna aracılık eder ve bu da düzenleyici proteinler antitrombin , protein C ve protein S’nin sentezinin azalmasıyla ve protrombotik proteinler Faktör VIII , von Willebrand faktörü ve fibrinojenin sentezinin artmasıyla sonuçlanır . Aktive edilmiş protein C, endotel protein C reseptörüne bağlanır ve daha sonra endotel hücre proteaz aktive reseptör-1’i keser, sadece pıhtılaşma profillerini değiştirmekle kalmaz, aynı zamanda proinflamatuar ve proapoptotik medyatörleri aşağı düzenler, antiinflamatuar ve antiapoptotik yolların yukarı regülasyonunu sağlar ve endotel hücre bariyer fonksiyonlarının stabilizasyonunu sağlar.

Sistemik pıhtılaşma aktivasyonu, dolaşımdaki pıhtılaşma faktörlerinin ve trombositlerin tükenmesine yol açabilir ve bu da daha sonra kanamaya neden olur. Erken purpura fulminans’ta, lezyon ilerlemesi, kılcal genişlemeye ve kırmızı kan hücreleriyle tıkanıklığa neden olan kan pıhtılarıyla küçük deri kan damarlarının tıkanmasının histolojik görünümüyle ilişkilidir. Daha sonraki evre lezyonlarda, kan hücrelerinin dermise ekstravazasyonu ve bazen sekonder enfeksiyonla birlikte gangrenöz nekrozla birlikte geri dönüşümsüz endotel iskemik hasarı vardır .

Antikoagülan ve anti-inflamatuar proteinlerin, özellikle protein C ve onun yardımcı faktörü protein S’nin tükenmesi, trombüs oluşumunu da teşvik edebilir , fibrinolizi engelleyebilir ve inflamatuar yolların daha fazla aktivasyonuna yol açabilir.

Tanı

Erken purpura fulminans lezyonları, immün trombositopenik purpura veya trombotik trombositopenik purpura gibi travmatik cilt kanamalarına veya purpurik döküntülere benzer ; ancak purpura fulminans hızla nekroza ilerlerken diğer purpurik döküntüler ilerlemez. Çoğu durumda, ayırıcı tanılar purpura fulminanstan diğer klinik ve laboratuvar bulgularıyla ayırt edilebilir.

Purpura fulminans lezyonlarının ilk görünümü, hızla ilerleyerek düzensiz merkezi mavi-siyah hemorajik nekroz alanları geliştiren iyi tanımlanmış eritematöz lezyonlardır . İlerleyen nekroz alanları genellikle bitişikteki etkilenmemiş deriye doğru kaybolan ince bir eritema sınırıyla çevrilidir . Nekrotik deriye olan kanama , purpura fulminans lezyonlarının ağrılı, koyu ve kabarık hale gelmesine, bazen vezikül veya kabarcık (bül) oluşumuna neden olur.

Purpura fulminans lezyonlarının dağılımı, altta yatan patogeneze göre farklı olabilir. [ 2 ] Şiddetli sepsiste purpura fulminans tipik olarak distal ekstremitelerde gelişir ve proksimale doğru ilerler veya tüm vücut yüzeyini etkileyen yaygın veya yaygın bir döküntü olarak ortaya çıkar. Şiddetli kalıtsal protein C eksikliği vakalarında, yaygın intravasküler koagülasyonlu purpura fulminans doğumdan sonraki birkaç saat veya gün içinde ortaya çıkar.

Laboratuvar araştırmaları

Purpura araştırmalarının temel özellikleri, yaygın intravasküler koagülasyonunkilerle aynıdır: plazma pıhtılaşma sürelerinin uzaması, trombositopeni , plazma fibrinojen konsantrasyonunun azalması, plazma fibrin yıkım ürünlerinin artması ve ara sıra mikroanjiyopatik hemoliz.

Önleme

Şiddetli doğuştan protein C eksikliği olan kişiler için, ABD ve Avrupa’da purpura fulminans’ın önlenmesi için kullanımı endike ve onaylanmış olan protein C replasman tedavileri mevcuttur. Protein C replasman tedavisi genellikle enjekte edilebilir düşük molekül ağırlıklı heparin veya oral varfarin antikoagülasyon tedavisiyle birlikte uygulanır . Varfarin tedavisine başlamadan önce, varfarin nekrozunu ve diğer ilerleyici veya tekrarlayan trombotik komplikasyonları önlemek için birkaç gün terapötik heparin uygulanabilir .

Önlemenin komplikasyonları

Purpura fulminans ile ilişkili yaygın damar içi pıhtılaşmayı tersine çevirmek için gereken taze dondurulmuş plazma miktarı, özellikle yenidoğanlarda, transfüzyonla ilişkili akut akciğer hasarı gibi sıvı aşırı yüklenmesi ve ölüm komplikasyonlarına yol açabilir . Zamanla birden fazla plazma donörüne maruz kalmak, transfüzyonla ilişkili viral enfeksiyon ve taze dondurulmuş plazmada bulunan donör proteinlerine karşı alerjik reaksiyon riskini artırır

Alerjik reaksiyonlar ve alloantikor oluşumu da herhangi bir protein replasman tedavisinde olduğu gibi potansiyel komplikasyonlardır.

Doğuştan protein C eksikliği olan deneklerde eş zamanlı varfarin tedavisi, varfarin cilt nekrozu riskinin artmasıyla ilişkilidir .

Tedavi

Erken evre sepsisle ilişkili purpura fulminans, hızlı terapötik müdahaleyle geri döndürülebilir. Tedavi esas olarak altta yatan nedenin ve pıhtılaşma anormalliklerinin derecesinin ortadan kaldırılması ve destekleyici tedavi (antibiyotikler, hacim genişletme, doku oksijenasyonu, vb.) ile sağlanır. Bu nedenle tedavi, septik durumun agresif bir şekilde yönetilmesini içerir.

Yaygın damar içi pıhtılaşma ile birlikte purpura fulminans , yaygın damar içi pıhtılaşma süreciyle tükenen prokoagülan ve antikoagülan plazma proteinlerinin yerini almak üzere taze dondurulmuş plazma (her 8-12 saatte bir 10-20 mL/kg) ve/veya protein C konsantresi ile acilen tedavi edilmelidir .

Plazmadaki sabit durumdaki Protein C’nin yarı ömrü 6 ila 10 saattir, bu nedenle şiddetli protein C eksikliği olan ve purpura fulminans ile gelen hastalar, başlangıçta 100 IU/kg protein C konsantresi bolusu ve ardından her 6 saatte bir 50 IU/kg ile akut olarak tedavi edilebilir. Toplamda 1 IU/kg protein C konsantresi veya 1 mL/kg taze dondurulmuş plazma, plazma protein C konsantrasyonunu 1 IU/dL artıracaktır. Eşlik eden patolojik kanaması olan vakalarda trombosit konsantresi (10-15 mL/kg) veya kriyopresipitat (5 mL/kg) ile ek transfüzyonlar gerekebilir .

Yerleşmiş yumuşak doku nekrozu, ölü dokunun cerrahi olarak çıkarılmasını, fasyotomiyi , amputasyonu veya rekonstrüktif cerrahiyi gerektirebilir.

Prognoz

Purpura fulminans lezyonları, yerleştikten sonra genellikle 24 ila 48 saat içinde tam kalınlıkta cilt nekrozuna veya yumuşak doku nekrozuna ilerler. Purpura fulminans lezyonları tam kalınlıkta cilt nekrozuna ilerlediğinde, iyileşme 4-8 hafta sürer ve büyük yara izleri bırakır.

Tedavi edilmezse nekrotik yumuşak doku kangrenleşebilir ve uzuv kaybına yol açabilir. Purpura fulminans genellikle akciğerler , böbrekler , merkezi sinir sistemi ve adrenal bezler gibi diğer dokularda mikrovasküler tromboz ve hemorajik enfarktüsle birlikte görülür ve çoklu organ yetmezliğine yol açar ve hayatta kalanlarda başlangıçta yüksek ölüm oranına ve uzun vadeli morbiditeye neden olur. Purpura fulminans ayrıca erken evrelerinde tedavi edilmezse ciddi büyük damar venöz trombozuna da yol açabilir .

Şiddetli enfeksiyona bağlı purpura fulminans kendi kendini sınırlar. Homozigot protein C eksikliği vakalarında purpura fulminans ve diğer trombotik olaylar tekrarlar. Dahası, bakım replasman tedavisine bağlı bebek sağkalımı genellikle zihinsel engellilik veya görme bozukluğuyla ilişkilidir. Enfeksiyon sonrası purpura fulminans için, nötralize edici otoantikorlar mevcutken (başvurudan 1-2 hafta sonra) yeni lezyonlar ortaya çıkar.

Purpura fulminans’tan sonra rehabilitasyon için genellikle çok disiplinli bir bakım ekibine ihtiyaç duyulur.

Epidemiyoloji

Purpura fulminans nadirdir ve en sık bebeklerde ve küçük çocuklarda görülür [ 25 ] ancak şiddetli enfeksiyonlarla ilişkili olduğunda yetişkinlerde de nadir görülen bir belirti olabilir. [ 26 ] Örneğin, menenjit septisemisi çocuklarda vakaların %10-20’sinde purpura fulminans ile komplike hale gelir. [ 27 ] Doğuştan (kalıtsal) protein C eksikliğiyle ilişkili purpura fulminans , 500.000-1.000.000 canlı doğumda 1’de görülür. [ 28 ]

Araştırma ve vaka çalışmaları

Purpura fulminans’ın nadir görülmesi ve çocuklar gibi hassas hasta gruplarında görülmesi nedeniyle, bu durumla ilgili araştırmalar oldukça sınırlıdır ve kanıta dayalı bilgi azdır.

Vaka çalışmaları:

Capnocytophaga canimorsus

2020: “Bir köpek ısırığından sonra Capnocytophaga canimorsus’un neden olduğu fulminan sepsis vakası .”

2018: “Köpek Isırığı Sonrası Capnocytophaga Canimorsus’a Bağlı Purpura Fulminans ve Septik Şok: Bir Olgu Sunumu ve Literatür İncelemesi.”

2012: “Köpeklerden Bulaşan Capnocytophaga Canimorsus’un Neden Olduğu İki Enfeksiyöz Purpura Fulminans ve Septik Şok Vakası.”

1991: “Capnocytophaga canimorsus (eski adıyla DF-2) septisemisinin neden olduğu purpura fulminans ve simetrik periferik kangren – köpek ısırığının bir komplikasyonu.”

Klebsiella oxytoca

2018: “Klebsiella oxytoca’ya bağlı sepsis ilişkili purpura fulminans.”

Neisseria menenjitisi

2020: ” Uzuv amputasyonunu gerektiren purpura fulminans ile birlikte fulminan Neisseria meningitidis septisemisi.”

————————

Purpura Fulminans (PF)

Akut, hızlı seyirli, deri ve küçük damar trombozu ile karakterize yaygın intravasküler pıhtılaşma (DIC) tablosudur.
→ Ciltte ağrılı purpuralar, hemorajik nekroz ve gangren gelişir.
→ Protein C eksikliği veya şiddetli sepsis en sık nedenlerdir.
→ Mortalitesi yüksektir.

Patogenez Özeti

Etiyoloji ve Tipler

Klinik Özellikler

Laboratuvar Bulguları

Tedavi Yaklaşımı

Komplikasyonlar

• Yaygın DIC
• Gangren → amputasyon
• Çoklu organ yetmezliği
• Varfarin cilt nekrozu (protein C eksikliğinde)
• Transfüzyon komplikasyonları (TRALI, enfeksiyon, alerji)

Prognoz

Epidemiyoloji

• Nadir; en sık bebek / küçük çocuklarda
• Menenjit septisemisinin %10–20’sinde PF gelişebilir
• Homozigot protein C eksikliği: ≈ 1 / 500 000–1 000 000 doğum