En sık görülen yan etkiler arasında sinir hasarı , akne , kusma, baş ağrısı, düşük kan şekeri , ishal ve karaciğer iltihabı yer alır . Nitroimidazol sınıfı ilaçlardandır.
Pretomanid, Ağustos 2019’da Amerika Birleşik Devletleri’nde ve Temmuz 2020’de Avrupa Birliği’nde tıbbi kullanım için onaylandı. Pretomanid , TB Alliance tarafından geliştirildi . ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), bunu sınıfının en iyisi bir ilaç olarak görüyor . Dünya Sağlık Örgütü’nün Temel İlaçlar Listesi’nde yer alıyor .
Tıbbi kullanımlar
Pretomanid, yetişkinlerde, akciğerlerde yaygın olarak ilaca dirençli veya tedaviye tolerans göstermeyen veya tedaviye yanıt vermeyen çoklu ilaca dirençli tüberkülozun tedavisinde bedakilin ve linezolid ile birlikte endikedir.
Etki mekanizması
Pretomanid, mikobakteride dihidro-F 420’yi (indirgenmiş form) nitrik oksit ve oldukça reaktif bir metabolite dönüştüren bir enzim olan deazaflavin bağımlı nitroredüktaz ( Ddn ) tarafından aktive edilir. Bu metabolit , mikolik asidin bağlanacağı hücre duvarı arabinogalaktanının sentezi için önemli olan sentez enzimi DprE2’ye saldırır. Bu mekanizma delamanid ile paylaşılır. Bu ilaca dirençli klinik izolatlar, Koenzim F 420 için biyosentetik yolda mutasyonlara sahip olma eğilimindedir .
Pretomanid (PA-824)
Sınıf: Nitroimidazol türevi antitüberküloz ilaç
Marka: Pretomanid (yeni jenerasyon)
Geliştirici: TB Alliance
Onay: 2019 (FDA), 2020 (EMA)
Klinik Kullanım
| Özellik | Açıklama |
|---|---|
| Endikasyon | Akciğer tutulumlu çoklu ilaca dirençli (MDR) veya tedaviye yanıtsız TB |
| Kombine Kullanım | Bedaquiline + Linezolid + Pretomanid (BPaL rejimi) |
| Uygulama | Oral |
| Avantaj | Klasik rejimlere göre daha kısa süreli ve daha etkili kombinasyon tedavisi sağlar. |
Etki Mekanizması
Pretomanid, Delamanid ile aynı biyokimyasal yolağı kullanır 👇
- Aktivasyon:
- Mikobakterideki deazaflavin bağımlı nitroredüktaz (Ddn) enzimi tarafından aktive edilir.
- Bu süreçte F₄₂₀ koenzimi (indirgenmiş dihidro-F₄₂₀) gereklidir.
- Mekanizma:
- Ddn enzimi Pretomanid’i reaktif nitrik oksit türevlerine dönüştürür.
- Bu metabolitler DprE2 enzimine saldırarak mikolik asit sentezini durdurur.
- Sonuç:
- Hücre duvarı sentezi engellenir → bakterisidal etki
- Ayrıca hipoksik (oksijensiz) ortamda bile aktif kalır, bu özelliğiyle latent TB’ye karşı etkilidir.
Direnç:
- Koenzim F₄₂₀ biyosentez gen mutasyonları (ör. fbiA, fbiB, fbiC) delamanid/pretomanid direncine yol açar.
Yan Etkiler
| Yaygın | Ciddi |
|---|---|
| Baş ağrısı, kusma, ishal, akne | Periferik nöropati (linezolid ile sinerjik) |
| Karaciğer enzim artışı | Hipoglisemi |
| QT uzaması (daha nadir) |
Klinik Not: Pretomanid genellikle bedaquiline ve linezolid ile birlikte kullanıldığından, QT uzaması + nörotoksisite riski birlikte artabilir.
Farmakokinetik
| Parametre | Bilgi |
|---|---|
| Uygulama | Oral |
| Metabolizma | Karaciğerde (kısmen CYP3A4) |
| Yarı ömür | ~16–20 saat |
| Atılım | Fekal > renal |
| Etki yeri | Aktif mikobakteriler + latent hipoksik bölgeler |
Küresel Durum ve Klinik Önem
| Başlık | Bilgi |
|---|---|
| FDA Onayı | 2019, “Class-leading drug” olarak tanımlandı |
| WHO Temel İlaç Listesi | Dahil |
| Kombine Rejim (BPaL) | Tedavi süresi: 6 ay |
| Klinik Etkinlik | Faz III denemelerde klasik 18–24 aylık MDR-TB rejimlerinden üstün bulundu |
| Klinik avantajı | Yüksek dirençli suşlara karşı etkin, kısa süreli rejim olanağı |
Delamanid – Pretomanid Karşılaştırma Tablosu
| Özellik | Delamanid (Deltyba) | Pretomanid (PA-824) |
|---|---|---|
| Sınıf | Nitroimidazol türevi | Nitroimidazol türevi |
| Kullanım yolu | Oral | Oral |
| Aktivasyon enzimi | Deazaflavin bağımlı nitroredüktaz (Ddn) | Aynı |
| Hedef | DprE2 enzimi → Mikolik asit sentezi inhibisyonu | Aynı |
| Kombinasyon | MDR-TB’de klasik ilaçlarla (izo, rifa, etambutol) | Bedaquiline + Linezolid (BPaL) |
| Etki yeri | Aktif çoğalan basiller | Aktif + hipoksik (latent) TB |
| Yarı ömür | ~30–38 saat | ~16–20 saat |
| Metabolizma | CYP3A4 | Kısmen CYP3A4 |
| Yan etki | QT uzaması | QT uzaması + nöropati + hepatotoksisite |
| Onay yılı | 2014 (EMA, Japonya, Kore) | 2019 (FDA), 2020 (EMA) |
| WHO Listesi | ✔️ | ✔️ |
| Direnç mekanizması | F₄₂₀ yolağında mutasyon | Aynı |
| Ek etki | Mikolik asit sentezini tamamen durdurur | Ayrıca hipoksik bakterilere etkili |