Mikolik Asit Bulunan Bakteriler

Mikolik asit, uzun zincirli (C60–C90) yağ asidi yapısında bir bileşiktir ve hücresel duvarın lipid kısmında yer alır.

Bu yapı bakteriye asit-rezistans (asidorezistans) özellik kazandırır.

Mikolik Asit İçeren Cinsler

Klinik Önemi

• Mikolik asit → Asidorezistans → Tüberküloz tanısında temel prensip.
  (Ziehl–Neelsen veya Kinyoun boyası ile kırmızı boyanırlar.)
• Antibiyotik direnci ve yavaş büyüme de bu lipid zengin duvarla ilişkilidir.
• Nocardia’da ise zayıf asidorezistans, tanısal ayırıcıdır:
  Gram-pozitif, filamentöz, parsiyel asidorezistans = Nocardia
  Gram-pozitif, filamentöz, anaerobik, asidorezistans negatif = Actinomyces

———————-

Mikolik asitler, tüberküloz hastalığının etken maddesi olan Mycobacterium tuberculosis’i de içeren bir bakteri grubu olan Mycobacteriales taksonunun hücre duvarlarında bulunan uzun yağ asitleridir . Birçok Mycobacteriales türünün hücre duvarının ana bileşenini oluştururlar.

İsimlerine rağmen, mikolik asitlerin mantarlarla biyolojik bir bağlantısı yoktur ; bu isim, varlıklarının Mycobacteriales’e yüksek büyütmede verdiği filamentli görünümden kaynaklanmaktadır. Hücre duvarında mikolik asitlerin varlığı, Mycobacteriales’e ” cording ” olarak bilinen belirgin bir brüt morfolojik özellik de kazandırır. Mikolik asitler ilk olarak 1938’de Stodola ve arkadaşları tarafından M. tuberculosis’in bir özütünden izole edilmiştir .

Mikolik asitler, daha uzun bir beta-hidroksi zinciri ve daha kısa bir alfa- alkil yan zincirinden oluşur . Her molekül 60 ila 90 karbon atomu içerir. Karbon atomlarının kesin sayısı türe göre değişir ve tanımlamada yardımcı olarak kullanılabilir. Çoğu mikolik asit ayrıca çeşitli fonksiyonel gruplar içerir .

M. tuberculosis’in mikolik asitleri

Mycobacterium tuberculosis’teki mikolik asitler .

M. tuberculosis üç ana tip mikolik asit üretir: alfa-, metoksi- ve keto-. Alfa-mikolik asitler, organizmadaki mikolik asitlerin en az %70’ini oluşturur ve birkaç siklopropan halkası içerir. Birkaç metoksi grubu içeren metoksi-mikolik asitler , organizmadaki mikolik asitlerin %10 ila %15’ini oluşturur. Mikolik asitlerin kalan %10 ila %15’i ise birkaç keton grubu içeren keto-mikolik asitlerdir.

Mikolik asitler, M. tuberculosis’e tıbbi tedaviye meydan okuyan benzersiz özellikler kazandırır. Organizmayı kimyasal hasara ve dehidratasyona karşı daha dirençli hale getirir ve hidrofilik antibiyotiklerin ve biyositlerin etkinliğini sınırlar .

Mikolik asitler ayrıca bakterinin makrofajların içinde büyümesine olanak tanıyarak onu konak bağışıklık sisteminden etkili bir şekilde gizler . Mikolat biyosentezi, M. tuberculosis’in hayatta kalması ve patogenezi için çok önemlidir . Yol ve enzimler ayrıntılı olarak açıklanmış ve raporlanmıştır.

Beş farklı aşama söz konusudur.

1-Mikolik asitlerin α-alkil dalını sağlamak için C26 doymuş düz zincirli yağ asitlerinin yağ asidi sentaz -I (FAS-I) enzimi tarafından sentezlenmesi ;

2-Meromykolat omurgasını sağlayan FAS-II tarafından C56 yağ asitlerinin sentezi;

3-Çok sayıda siklopropan sentaz tarafından meromikolat zincirine fonksiyonel grupların sokulması;

4-α-dalı ile meromikolat zinciri arasında poliketid sentaz Pks13 tarafından katalize edilen yoğunlaşma reaksiyonu, mikolik asidi üretmek için korynebacterineae mikolat redüktaz A (CmrA) enzimi tarafından son bir indirgeme işlemi;

5-Mikolik asitlerin antijen 85 kompleksi aracılığıyla arabinogalaktan ve trehaloz gibi diğer alıcılara transferidir

Mikolik asit üreten yağ asidi sentaz-I ve yağ asidi sentaz-II yolları, genellikle mtFabH olarak adlandırılan beta-ketoasil-(asil-taşıyıcı-protein) sentaz III enzimi ile birbirine bağlanır . Bu enzimin yeni inhibitörleri potansiyel olarak terapötik ajan olarak kullanılabilir.

Mikolik asitler ilginç inflamasyon kontrol özellikleri göstermektedir. Deneysel astımda doğal mikolik asitler tarafından net bir tolerojenik yanıt desteklenmiştir .

Bununla birlikte, doğal özütler kimyasal olarak heterojen ve inflamatuvardır. Organik sentez yoluyla , doğal karışımdan farklı homologlar saf formda elde edilebilir ve biyolojik aktivite açısından test edilebilir. Bir alt sınıf, tamamen yeni bir etki mekanizması yoluyla astımı çok iyi bastırdığı kanıtlanmıştır. Bu bileşikler şu anda daha fazla araştırma altındadır. İkinci bir alt sınıf, hücresel bir bağışıklık tepkisini ( Th1 ve Th17 ) tetiklemiştir, bu nedenle bu alt sınıfı aşılama için bir adjuvan olarak kullanmak üzere çalışmalar devam etmektedir .

Mikolik asitlerin kesin yapısı, organizmanın virülansıyla yakından bağlantılı görünmektedir; çünkü molekülün fonksiyonel gruplarının modifikasyonu, canlı organizmada büyümenin zayıflamasına yol açabilir . Ayrıca, mikolik asit sentezinden sorumlu genlerde mutasyon bulunan bireylerde, kordizasyonda değişiklik gözlenmektedir.

Klinik önem

Uluslararası çok merkezli bir çalışma, mikolik asit sentezini inhibe eden nitro-dihidro-imidazooksazol sınıfı bileşiklerden türetilen yeni bir ajan olan delamanidin (OPC-67683), çoklu ilaca dirençli tüberkülozda ( MDRTB) 2. ayda balgam kültürü dönüşüm oranını artırabileceğini kanıtladı.

M. tuberculosis’in ötesinde

Farklı boyutlarda ve kimyasal modifikasyonlarda mikolik asitler Mycobacteriales’in her yerinde bulunur. [ 9 ]

I-Mikobakteri

Geleneksel olarak en çok dikkat, uzunluk ve modifikasyonlar açısından büyük çeşitlilik gösteren Mycobacterium türlerinin mikolik asitlerine ayrılmıştır . M. tuberculosis’te görülmeyen modifikasyonlar şunlardır:

M. smegmatis’te (UmaA1’den bir dal ile) ve M. alvei’de çift bağlar (cis ve trans)

M. alvei’de ω-1 metoksi

M. smegmatis’te trans -epoksi grubu

M. avium’da S veya cis pozisyonunda balmumu esteri

II-Rodokok

Rhodococcus cinsinin mikolik asitleri, M. tuberculosis’in mikolik asitlerinden birçok yönden farklıdır . Fonksiyonel grup içermezler, bunun yerine birkaç doymamış bağ içerebilirler. Rhodococcus mikolik asitlerinin iki farklı profili mevcuttur. İlki, 0 veya 1 doymamış bağa sahip 28 ila 46 karbon atomuna sahiptir. İkincisi, 0 ila 4 doymamış bağa sahip 34 ila 54 karbon atomuna sahiptir. Sutcliffe (1998), bunların hücre duvarının geri kalanına arabinogalaktan molekülleri aracılığıyla bağlandığını öne sürmüştür.

Mikolik Asitlerin Biyolojik ve Klinik Özellikleri

Tanım ve Genel Özellikler

• Mikolik asitler, Mycobacteriales takımına ait bakterilerin hücre duvarında bulunan uzun zincirli (C60–C90) β-hidroksi yağ asitleridir.
• Bu yapı bakterilere:
  • Asidorezistans (asit-fast) özellik kazandırır (örneğin: M. tuberculosis Ziehl–Neelsen pozitif),
  • Dehidratasyon, kimyasal ve antibiyotik etkilerine karşı direnç sağlar.
• “Mikolik” ismi, hücre duvarındaki filamentöz (ipliksi) görünüm nedeniyle verilmiştir; mantarlarla ilişkili değildir.

Mikolik Asitlerin Yapısı

Her mikolik asit molekülü:

• Bir uzun β-hidroksi zincir (meromikolat),
• Bir kısa α-alkil yan zincirinden oluşur.
  Toplam karbon sayısı: 60–90 (türe göre değişir).

Mycobacterium tuberculosis’te Mikolik Asit Tipleri

Virülans ilişkisi: Bu fonksiyonel gruplar bakterinin virülansını belirler; mutasyonlar bakterinin cording (ipleşme) morfolojisini ve patojenitesini azaltır.

Biyosentez Aşamaları (5 Ana Basamak)

1. FAS-I: Kısa zincirli (C26) yağ asitlerinin sentezi
2. FAS-II: Uzun meromikolat zincirinin sentezi (C56 civarı)
3. Siklopropan sentazlar: Fonksiyonel grupların eklenmesi
4. Pks13: α-zinciri ile meromikolat zincirinin kondensasyonu
5. CmrA indirgenmesi ve Antijen 85 kompleksi aracılığıyla arabinogalaktana bağlanma

mtFabH enzimi, FAS-I ve FAS-II’yi bağlar → hedef: yeni anti-TB ilaç geliştirme (örneğin delamanid********).

Klinik Önemi

Delamanid (OPC-67683): Nitro-dihidro-imidazooksazol türevi olup mikolat sentezini inhibe eder; MDR-TB tedavisinde kullanılır. *******************

İmmünolojik ve Deneysel Etkiler

• Mikolik asitler tolerogenik (immün baskılayıcı) veya adjuvan etki gösterebilir.
• Bazı alt tipleri:
  • Astım modelinde inflamasyonu baskılayabilir,
  • Th1/Th17 yanıtını uyararak aşılarda yardımcı madde (adjuvan) olarak potansiyel taşır.

Mycobacterium Dışı Türlerde Mikolik Asit

Özet Klinik Bağlantı