Bu yeni nesil ilaçlar, CFTR genindeki mutasyonların neden olduğu protein işlev bozukluğunu doğrudan hedef alır. Tüm mutasyon tiplerine etki etmezler, belirli mutasyonlara özeldirler.
1-Potansiyatörler: CFTR kanalının açık kalma süresini artırır ve klor geçişini iyileştirir (örn: ivacaftor).
İvacaftor, bir potansiyatör olarak işlev görür. Bu, hücre zarında zaten mevcut olan (ancak düzgün çalışmayan) kusurlu CFTR klorid kanallarının açık kalma süresini artırarak ve klorid iyonlarının hücre zarı boyunca akışını artırarak etki ettiği anlamına gelir. Hücre zarındaki CFTR klor kanallarının açık kalma süresini uzatır, böylece klor iyonu geçişini artırır → mukus daha az yoğun ve daha akışkan olur.
2-Korektörler: Hatalı katlanmış CFTR proteininin hücre yüzeyine taşınmasını sağlar (örn: lumacaftor, tezacaftor, elexacaftor).
a.Lumacaftor: Bir korektördür. F508del mutasyonu olan hastalarda, yanlış katlanmış CFTR proteinlerinin hücre yüzeyine taşınmasını artırır. Misfolded (yanlış katlanmış) CFTR proteinlerinin endoplazmik retikulumdan hücre yüzeyine taşınmasını kolaylaştırır.
b.Tezacaftor: Bir korektördür. Lumacaftor gibi, yanlış katlanmış F508del CFTR proteininin hücre yüzeyine ulaşmasını iyileştirir. Katlanma kusurunu düzeltir, ancak Lumacaftor’a göre daha az yan etkilidir.
c. Elexacaftor: İkinci nesil bir korektördür. CFTR proteininin hücre yüzeyine daha etkili bir şekilde taşınmasını sağlayan güçlü bir ajandır. Genellikle ikili korektör (elexacaftor + tezacaftor) ve bir potansiyatör (ivacaftor) kombinasyonu şeklinde kullanılır. Diğer korektörlerle sinerjistik çalışarak CFTR proteininin hücre zarına daha etkili taşınmasını sağlar.
Alyftrek marka adı altında satılan Vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor , kistik fibroz tedavisinde kullanılan sabit dozlu bir kombinasyon ilacıdır. CFTR güçlendirici olan deutivacaftor; tezacaftor; ve kalsiyum tuzu olan vanzacaftor kalsiyum dihidratının bir kombinasyonudur. Ağızdan alınır .
3-Kombinasyon Tedavileri: Genellikle potansiyatörler ve korektörler birlikte kullanılır (örn: Orkambi, Symdeko, Trikafta) ve hastaların büyük bir çoğunluğunda CFTR fonksiyonunu önemli ölçüde iyileştirerek akciğer fonksiyonunu, kilo alımını ve yaşam kalitesini artırır.
———————–
Deneysel bir ilaç olan Denufosol , mukusun sıvılaştırılmasına yardımcı olan alternatif bir klorür kanalı açar. İnhale kortikosteroidlerin yararlı olup olmadığı belirsizdir, ancak inhale kortikosteroid tedavisini durdurmak güvenlidir. Kortikosteroid tedavisinin büyümeye müdahale ederek zarar verebileceğine dair zayıf kanıtlar vardır. 2014 itibariyle pnömokok aşılaması incelenmemiştir . 2014 itibariyle , randomize kontrollü çalışmalardan elde edilen , grip aşısının kistik fibrozlu kişiler için yararlı olduğuna dair net bir kanıt yoktur .
Ivacaftor , ivacaftor kaynaklı CFTR protein artışına yanıt veren çeşitli spesifik mutasyonlar nedeniyle oluşan Kistik Fibrozun tedavisi için ağızdan alınan bir ilaçtır. Akciğer fonksiyonunu yaklaşık %10 oranında iyileştirir; ancak 2014 itibarıyla pahalıdır. Piyasaya çıktığı ilk yıl, liste fiyatı Amerika Birleşik Devletleri’nde yılda 300.000 doların üzerindeydi. Temmuz 2015’te, ABD Gıda ve İlaç Dairesi lumacaftor/ivacaftor’u onayladı . 2018’de, FDA ivacaftor/tezacaftor kombinasyonunu onayladı ; üretici yılda 292.000 dolarlık bir liste fiyatı duyurdu. Tezacaftor, CFTR proteininin hücre yüzeyinde doğru pozisyona taşınmasına yardımcı olur ve F508del mutasyonu olan kişileri tedavi etmek için tasarlanmıştır .
2019 yılında, Trikafta adıyla pazarlanan ve modülatör tedavi olarak tanımlanan elexacaftor/ivacaftor/tezacaftor kombinasyon ilacı , Amerika Birleşik Devletleri’nde 12 yaş üstü kistik fibroz hastaları için onaylandı, 2021’de 6 yaşına kadar uzatıldı. Avrupa’da bu ilaç 2020 yılında onaylandı ve Kaftrio adıyla pazarlandı. Kistik fibrozlu hastaların yaklaşık %90’ında bulunan f508del mutasyonu olan kişilerde kullanılır. Kistik Fibrozis Vakfı’na göre , “bu ilaç, kistik fibroz tarihindeki en büyük terapötik ilerlemeyi temsil ediyor ve hastalığın altta yatan nedenine yönelik bir tedavi sunarak kistik fibrozlu kişilerin %90’ına modülatör tedaviyi getirebilir.” Klinik bir çalışmada, kombinasyon ilacı verilen katılımcılarda pulmoner alevlenmelerde %63’lük bir azalma ve ter klorür konsantrasyonunda 41,8 mmol/L’lik bir azalma görüldü. Kistik fibrozla ilişkili bir dizi semptomu hafifleterek, kombinasyon ilacı hastalığı olan hastalarda yaşam kalitesi ölçümlerini de önemli ölçüde iyileştirdi. Kombinasyon ilacının ayrıca bipolar bozukluğun tedavisinde kullanılan karbamazepin gibi CYP3A indükleyicileriyle etkileşime girdiği ve bunun da elexafaftor/ivacaftor/tezacaftor‘un vücutta azalmış konsantrasyonlarda dolaşmasına neden olduğu bilinmektedir. Bu nedenle, eş zamanlı kullanım önerilmemektedir. ABD’deki liste fiyatı yılda 311.000 dolar olacak; ancak sigorta ilacın maliyetinin çoğunu karşılayabilir.
Safra tuzu olan ursodeoksikolik asit kullanılmıştır; ancak, UDCA’yı rutin olarak reçete eden veya reçete etmeyen kistik fibroz merkezleri arasında şiddetli karaciğer hastalığının görülme sıklığının farklı olup olmadığını değerlendirmeyi amaçlayan 2021 tarihli bir çalışmada portal hipertansiyonda bir azalma bulunmamıştır.
Vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor (Alyftrek) kombinasyonu Aralık 2024’te Amerika Birleşik Devletleri’nde tıbbi kullanım için onaylandı.