Vascular Disrupting Agents (VDAs), tümörlerdeki kan damarlarını hedef alarak çalışan bir kanser tedavi sınıfıdır. Ancak geleneksel anjiyogenez inhibitörlerinden farklı bir mekanizmaya sahiptirler. Anjiyogenez inhibitörleri yeni kan damarlarının oluşumunu engellerken, VDAs mevcut, yerleşik tümör vaskülatürünü hızla ve seçici olarak tahrip ederler.
Etki Mekanizması:
VDAs’nın temel hedefi, tümör endotel hücreleridir (tümör damarlarının iç yüzeyini döşeyen hücreler). Bu ajanlar, normal endotel hücrelerine kıyasla tümör endotel hücrelerinde daha belirgin olan bazı özellikleri hedef alarak etki gösterirler. Başlıca etki mekanizmaları şunlardır:
Tümör Endotel Hücrelerinde Seçici Hasar: VDAs, tümör damarlarının endotel hücrelerinde hızlı ve yaygın hasara neden olur. Bu hasar, hücre büzülmesine, apoptoza (programlanmış hücre ölümü) ve damar geçirgenliğinin artmasına yol açar.
Kan Akışının Durdurulması: Endotel hasarı sonucu tümör damarlarında tıkanıklık, tromboz (kan pıhtılaşması) ve kan akışının durması meydana gelir.
Tümörün Beslenmesinin Engellenmesi: Tümöre kan akışının kesilmesi, oksijen ve besin maddesi yetersizliğine yol açar, bu da tümör hücrelerinin ölümüne ve tümör büyümesinin durmasına neden olur.
VDA Sınıfları:
VDAs, kimyasal yapılarına ve etki mekanizmalarına göre farklı sınıflara ayrılabilir:
1-Küçük Moleküllü VDAs (Small Molecule VDAs):
a-Fosfolipid Analogları: Örneğin, periferik kan akımını seçici olarak azaltan ve tümör vaskülatürünü hedef alan ET-743 (trabectedin).
b-Mikrotübül Polimerizasyon İnhibitörleri: Örneğin, combretastatin A-4 fosfat (CA4P) ve analogları. Bu ajanlar, endotel hücrelerinin şekil değiştirmesi ve damar bütünlüğünü koruması için gerekli olan mikrotübül yapısını bozarlar.
2-Biyolojik VDAs (Biological VDAs):
Tümör Vaskülatürünü Hedef Alan Antikorlar: Örneğin, tümör endotel hücrelerinde aşırı eksprese edilen proteinleri hedef alan antikorlar.
Sitokinler ve Toksinlerle Konjuge Edilmiş Antikorlar: Bu antikorlar, hedef hücrelere toksik maddeler taşıyarak seçici hücre ölümünü tetiklerler.