İrinotekan kullanımında aşağıdaki enzim aktivite bozukluklarından hangisi SN-38 birikimine bağlı toksisiteye yol açar?
A) Dihidropirimidin dehidrogenaz
B) Hipoksantin guanin fosforibozil transferaz
C) N-asetiltransferaz 2
D) UDP-glukuronil transferaz
E) Tiopürin S metil transferaz
Doğru cevap D) UDP-glukuronil transferaz‘dır.
İrinotekan, bir kemoterapötik ilaçtır ve aktif metaboliti SN-38‘dir. SN-38, topoisomeraz I enzimini inhibe ederek DNA hasarına ve hücre ölümüne yol açar. SN-38’in vücuttan atılımı esas olarak karaciğerde UDP-glukuronil transferaz (UGT1A1) enzimi tarafından glukuronidasyona uğrayarak inaktif bir metabolit olan SN-38G‘ye dönüştürülmesiyle gerçekleşir.
UGT1A1 enzim aktivitesinde bozukluk (azalma veya yetersizlik) olduğunda, SN-38 yeterince inaktive edilemez ve kanda birikmeye başlar. Bu birikim, özellikle kemik iliği (nötropeni, trombositopeni) ve gastrointestinal sistem (diyare) olmak üzere ciddi toksisitilere yol açar.
Diğer seçeneklere bakacak olursak:
- A) Dihidropirimidin dehidrogenaz (DPD): Floropirimidinler (örneğin 5-FU, kapesitabin) gibi bazı kemoterapötik ilaçların metabolizmasında rol oynar. DPD eksikliği bu ilaçların toksisitesini artırır, irinotekan toksisitesiyle doğrudan ilişkili değildir.
- B) Hipoksantin guanin fosforibozil transferaz (HGPRT): Pürin metabolizmasında rol oynayan bir enzimdir. Eksikliği Lesch-Nyhan sendromuna yol açar, irinotekan toksisitesiyle doğrudan ilişkili değildir.
- C) N-asetiltransferaz 2 (NAT2): Bazı ilaçların (örneğin izoniazid, sülfonamidler) metabolizmasında rol oynayan polimorfik bir enzimdir. Metabolizma hızındaki genetik farklılıklar ilaç yanıtını ve toksisitesini etkileyebilir, ancak irinotekan toksisitesiyle doğrudan ana mekanizma değildir.
- E) Tiopürin S metil transferaz (TPMT): Azatiopürin ve 6-merkaptopürin gibi tiopürin analoglarının metabolizmasında rol oynayan polimorfik bir enzimdir. TPMT eksikliği bu ilaçların miyelosüpresyon riskini artırır, irinotekan toksisitesiyle doğrudan ilişkili değildir.
Bu nedenle, irinotekan kullanımında SN-38 birikimine bağlı toksisiteye yol açan enzim aktivite bozukluğu UDP-glukuronil transferaz (UGT1A1) eksikliğidir. Özellikle UGT1A128 allelinin homozigot olması (UGT1A128/*28 genotipi) bu riski önemli ölçüde artırır.