Gilbert hastalığı: Bu hastalıkta temel neden, karaciğer hücreleri tarafından bilirubin alımındaki yetersizliktir.
Bazı hastalarda, bilirubin UDP-glukuronil transferaz aktivitesi de düşük bulunmuştur.
Bu hastalarda, plazma serbest bilirubin düzeylerindeki artış ılımlıdır (%1.2-3 mg civarında), nadiren düzeyler %5 mg’ı aşabilir.
Bu hastalık, çoğu kez belirti vermez ve diğer bir inceleme sırasında tesadüfen saptanır.
Açlık ve hastalıklar sarılığı artırır ve sarılık genellikle, puberteden sonra kaybolur.
Fenobarbital uygulaması ile bu hastalarda olumlu sonuçlar alınır.
————————
Gilbert sendromu, Meulengracht sendromu, Gilbert-Lereboullet sendromu, Arias tipi hiperbilirubinemi, tip 1 hiperbilirubinemi, ailevi kolemi, ailevi hemolitik olmayan sarılık olarak da bilinir.
Gilbert sendromu ( GS ), etkilenen bireylerin karaciğerinin bilirubini çoğunluktan daha yavaş işlediği bir sendromdur . Birçok kişide hiçbir zaman semptom görülmez. Bazen sarılık (cildin veya göz aklarının hafif sarımsı rengi) meydana gelebilir.
Gilbert sendromu , bilirubin üridin difosfat glukuronoziltransferaz enziminin aktivitesinin azalmasına neden olan UGT1A1 genindeki genetik bir varyanttan kaynaklanır . Tipik olarak otozomal resesif bir desende ve bazen varyantın türüne bağlı olarak otozomal dominant bir desende kalıtılır . Sarılık atakları egzersiz, adet dönemi veya yemek yememe gibi stresle tetiklenebilir . Tanı, diğer karaciğer sorunları veya kırmızı kan hücresi yıkımı belirtileri olmaksızın kanda yüksek düzeyde konjuge olmayan bilirubin bulunmasına dayanır .
Tipik olarak herhangi bir tedaviye gerek yoktur. Gilbert sendromu, azalmış kardiyovasküler sağlık riskleriyle ilişkilidir. Sarılık önemliyse , bilirubinin konjugasyonuna yardımcı olan fenobarbital kullanılabilir. Gilbert sendromu, Amerika Birleşik Devletleri’ndeki insanların yaklaşık %5’ini etkiler. Erkeklerde kadınlara göre daha sık teşhis edilir. Genellikle geç çocukluktan erken yetişkinliğe kadar fark edilmez. Durum ilk olarak 1901’de Augustin Nicolas Gilbert tarafından tanımlanmıştır .
Belirtiler ve semptomlar
Sarılık
Gilbert sendromu kan dolaşımında yüksek seviyede konjuge olmayan bilirubin üretir , ancak normalde hiçbir sonucu yoktur. Hafif sarılık efor, stres, oruç ve enfeksiyon koşulları altında ortaya çıkabilir, ancak durum genellikle asemptomatiktir. Şiddetli vakalar cilt tonunun sararması ve gözdeki konjonktivanın sararması ile görülür.
Gilbert sendromunun yenidoğan sarılığının hızla başlamasına katkıda bulunduğu bildirilmiştir . Sendrom, tek başına yenidoğanlarda şiddetli dolaylı hiperbilirubinemiye neden olamaz, ancak diğer faktörlerle birleştiğinde artan bilirubin üzerinde toplamsal bir etkiye sahip olabilir, örneğin G6PD eksikliği gibi hastalıklar nedeniyle artan kırmızı kan hücresi yıkımı varlığında . Bu durum, hızlı bir şekilde tedavi edilmezse özellikle tehlikeli olabilir, çünkü yüksek serum bilirubini kernikterus şeklinde geri döndürülemez nörolojik sakatlığa neden olabilir .
Bazı ilaçların detoksifikasyonu
GS’de kusurlu olan enzimler – UDP glukuronosiltransferaz 1 ailesi, polipeptit A1 (UGT1A1) – aynı zamanda karaciğerin belirli ilaçları detoksifiye etme yeteneğinin bir kısmından da sorumludur . Örneğin, Gilbert sendromu, UGT1A1 tarafından metabolize edilen irinotekan ile tedavi edilen hastalarda şiddetli ishal ve nötropeni ile ilişkilidir.
Parasetamol (asetaminofen) UGT1A1 tarafından metabolize edilmezken, GS’li bazı kişilerde eksik olan diğer enzimlerden biri tarafından metabolize edilir. GS’li kişilerin bir alt grubunda parasetamol toksisitesi riski artabilir.
Kardiyovasküler etkiler
Gilbert sendromu nedeniyle konjuge olmayan bilirubindeki hafif artış, kronik hastalıkların, özellikle kardiyovasküler hastalıkların ve tip 2 diyabetin yaygınlığındaki, ilgili risk faktörlerindeki ve her nedene bağlı ölüm oranındaki azalmayla yakından ilişkilidir. Gözlemsel çalışmalar, konjuge olmayan bilirubinin antioksidan etkilerinin hastalara sağkalım avantajları sağlayabileceğini vurgulamaktadır.
Birkaç analiz, GS’li bireylerde koroner arter hastalığı (KAH) riskinin önemli ölçüde azaldığını bulmuştur
Özellikle, hafif derecede yüksek bilirubin seviyelerine (1,1 mg/dl ila 2,7 mg/dl) sahip olan kişilerde koroner arter hastalığı riski daha düşüktü ve gelecekte kalp hastalığı riski daha düşüktü. Bu araştırmacılar 2002’ye kadar mevcut verilerin bir meta-analizini gerçekleştirdiler ve GS’li deneklerde aterosklerotik hastalık (atardamarların sertleşmesi) insidansının serum bilirubin ile yakın ve ters bir ilişkisi olduğunu doğruladılar . Bu faydalı etki , yüksek yoğunluklu lipoprotein seviyeleri gibi kafa karıştırıcı faktörlerden ziyade, güçlü bir antioksidan olarak kabul edilen bilirubin IXα‘ya atfedildi .
Bu ilişki Framingham Kalp Çalışması’ndan elde edilen uzun vadeli verilerde de görüldü . GS ve (TA) 7 / (TA) 7 genotipli kişilerde orta derecede yüksek bilirubin düzeyleri, (TA) 6 / (TA) 6 genotipli kişilere (yani normal, mutasyona uğramamış bir gen lokusu) kıyasla hem koroner kalp hastalığı hem de kardiyovasküler hastalık riski üçte bir oranında daha düşüktü .
Gilbert sendromu olan hastalarda trombosit sayısı ve MPV (ortalama trombosit hacmi) azalır. Gilbert sendromu hastalarında bilirubin seviyelerinin yükselmesi ve MPV ve CRP seviyelerinin azalması, aterosklerotik sürecin yavaşlamasında etkili olabilir .
Diğer
GS ile bağlantılı olsun ya da olmasın, semptomlar etkilenenlerin bir alt grubunda bildirilmiştir: yorgunluk (her zaman yorgun hissetme), konsantrasyonu sürdürmede zorluk, alışılmadık anksiyete kalıpları , iştahsızlık , mide bulantısı , karın ağrısı, kilo kaybı, kaşıntı (döküntü olmadan) ve diğerleri, örneğin mizah değişikliği veya depresyon . Ancak bilimsel çalışmalar yetişkinlerde konjuge olmayan bilirubin seviyelerinin yükselmesiyle ilişkili net bir olumsuz semptom örüntüsü bulamamıştır. Bununla birlikte, Gilbert sendromu olanlarda etkilenen enzimler tarafından glukuronidize edilen diğer maddeler teorik olarak toksik seviyelerinde bu semptomlara neden olabilir. Sonuç olarak, GS’nin bir hastalık olarak sınıflandırılıp sınıflandırılmaması gerektiği konusunda tartışmalar mevcuttur. Ancak, Gilbert sendromu safra kesesi taşı riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir .
Neden
UGT1A1 genindeki mutasyonlar Gilbert Sendromuna yol açar. Gen, karaciğer hücrelerinde bulunabilen ve bilirubini vücuttan atılmaya hazırlamaktan sorumlu olan bilirubin üridin difosfat glukuronoziltransferaz (bilirubin-UGT) enziminin yapımına yönelik talimatlar sağlar.
Bilirubin-UGT enzimi glukuronidasyon adı verilen bir kimyasal reaksiyon gerçekleştirir . Glukuronik asit , vücudunuz eski kırmızı kan hücrelerini parçaladığında oluşan sarımsı bir pigment olan konjuge olmayan bilirubine aktarılır ve daha sonra reaksiyon sırasında konjuge bilirubine dönüştürülür. Konjuge bilirubin karaciğerden safra ile bağırsaklara geçer. Daha sonra dışkıyla atılır
Gilbert sendromu olan kişilerde normal bilirubin-UGT enzim fonksiyonunun yaklaşık %30’u vardır ve bu da konjuge olmayan bilirubinin glukuronidasyon oranının daha düşük olmasına katkıda bulunur. Bu madde daha sonra vücutta birikerek hafif hiperbilirubinemiye neden olur.
Genetik
Gilbert sendromu , çoğunlukla kan bilirubin düzeylerinin artışıyla ilişkili olan, ancak bazen de bilirubini konjuge forma dönüştüren enzimin geninin birkaç farklı genotiple varyantından kaynaklanan, artan konjuge olmayan bilirubin nedeniyle hafif sarılıkla karakterize fenotipik bir etkidir.
Gilbert sendromu , enzimin (UGT1A1) glukuronidasyon aktivitesinde %70-80 oranında azalma ile karakterizedir . UGT1A1 geni, insan kromozomu 2’de yer almaktadır .
UGT1A1 geninin 100’den fazla polimorfizmi bilinmektedir ve bunlar UGT1A1*n (n, keşfin genel kronolojik sırasıdır) olarak adlandırılır, genin kendisi veya promotör bölgesi için . UGT1A1 , bir TATA kutusu promotör bölgesi ile ilişkilidir ; bu bölge en sık A(TA) 6 TAA genetik dizisini içerir ; bu varyant birçok popülasyondaki alellerin yaklaşık %50’sini oluşturur . Ancak, bu bölgenin birkaç alelik polimorfik varyantı görülür, bunların en yaygını promotör bölgesine başka bir dinükleotid tekrarı TA eklenmesiyle oluşur ve bunun sonucunda UGT1A1*28 adı verilen A(TA) 7 TAA oluşur ; bu yaygın varyant bazı popülasyonlardaki alellerin yaklaşık %40’ını oluşturur, ancak Güneydoğu ve Doğu Asyalı insanlar ile Pasifik Adalılarda daha az sıklıkla, yaklaşık %3 oranında görülür
Çoğu popülasyonda, Gilbert sendromu en sık homozigot A(TA) 7 TAA alelleriyle ilişkilidir. GS vakalarının %94’ünde, diğer iki glukuronoziltransferaz enzimi olan UGT1A6 (%50 oranında etkisiz hale getirilmiş) ve UGT1A7 (%83 oranında etkisiz hale getirilmiş) de etkilenir
Ancak Gilbert sendromu, TATA kutusu promotör polimorfik varyantları olmadan da ortaya çıkabilir; bazı popülasyonlarda, özellikle sağlıklı Güneydoğu ve Doğu Asyalılarda, Gilbert sendromu daha sıklıkla gerçek gen kodlama bölgesindeki heterozigot anlamsız mutasyonların (örneğin Gly71Arg , UGT1A1*6 olarak da bilinir, Tyr486Asp, UGT1A1*7 olarak da bilinir , Pro364Leu, UGT1A1*73 olarak da bilinir ) bir sonucudur ve bu mutasyonlar önemli ölçüde daha yüksek bilirubin seviyeleriyle ilişkili olabilir.
İlaç ve bilirubin yıkımı üzerindeki etkileri ve genetik mirası nedeniyle Gilbert sendromu, doğuştan gelen küçük bir metabolizma hatası olarak sınıflandırılabilir .
Tanı
GS’li kişilerde çoğunlukla yüksek konjuge olmayan bilirubin bulunurken , konjuge bilirubin genellikle normal aralıktadır veya toplamın %20’sinden azdır. GS hastalarındaki bilirubin seviyelerinin normal < 20 μM miktarına kıyasla 20 μM ila 90 μM (1,2 ila 5,3 mg/dl) arasında olduğu bildirilmiştir. GS hastalarında konjuge olmayan/konjuge (dolaylı/doğrudan) bilirubin oranı GS’si olmayanlara göre orantılı olarak daha yüksektir.
Toplam bilirubin düzeyi genellikle iki gün oruç tuttuktan sonra kan örneği alınırsa daha da artar ve bu nedenle oruç tutmak tanı açısından yararlı olabilir. Nadiren gerekli veya uygun olan bir diğer kavramsal adım düşük dozda fenobarbital vermektir :
Testler ayrıca polimeraz zincir reaksiyonu veya DNA parçacığı dizilemesi yoluyla UGT1A1’in DNA varyantlarını da tespit edebilir .
Ayırıcı tanı
Gilbert sendromu zararsız kabul edilirken, daha tehlikeli olabilecek bir kan veya karaciğer rahatsızlığı konusunda endişeye yol açabileceğinden klinik olarak önemlidir. Ancak, bu rahatsızlıkların ek göstergeleri vardır:
GS’de, karaciğerin başka bir hastalığı da mevcut değilse, karaciğer enzimleri ALT/SGPT ve AST/SGOT ile albümin normal aralıklardadır.
Farklı bir glukuronil transferaz bozukluğu olan Crigler–Najjar sendromu (tip I ve II) çok daha şiddetlidir ve %0-10 UGT1A1 aktivitesine sahiptir ve etkilenen bireylerde bebeklik (tip I) ve ergenlik (tip II) yıllarında beyin hasarı riski vardır.
Herhangi bir nedene bağlı hemoliz , tam kan sayımı, haptoglobin, laktat dehidrogenaz düzeyleri ve retikülositozun yokluğu ile dışlanabilir (kanda retikülositlerin yükselmesi genellikle hemolitik anemide görülür).
Dubin-Johnson sendromu ve Rotor sendromu konjuge bilirubin artışı ile karakterize daha nadir görülen otozomal resesif bozukluklardır.
Konjuge bilirubin artışıyla ilişkili viral hepatit, farklı hepatit virüslerine özgü antijenler için negatif kan örnekleriyle dışlanabilir.
Kolestasis, plazmadaki safra asitlerinin normal seviyeleri, laktat dehidrogenazın yokluğu , konjuge bilirubin seviyelerinin düşük olması ve safra kanallarının ultrason taraması ile dışlanabilir .
B12 vitamini eksikliği – yüksek bilirubin seviyeleri (ve 90-92’nin üzerindeki MCV sayıları) B12 vitamini eksikliğiyle ilişkilendirilebilir .
Tedavi
Tipik olarak herhangi bir tedaviye gerek yoktur. Sarılık önemliyse fenobarbital kullanılabilir.
Araştırma yönleri
Vitamin seviyeleri
Şimdiye kadar yapılan çalışmalar, GS’li deneklerin kontrol deneklerine göre daha düşük D vitamini ve folik asit seviyelerine sahip olabileceğini ve bu seviyelerin bilirubin seviyeleriyle ters orantılı olduğunu göstermektedir. GS’nin bu vitaminlerin metabolizmasını veya emilimini bozması veya bu vitaminlerin bilirubin konjugasyonundan sorumlu olan UGT1A1 enziminin ifadesini veya aktivitesini etkilemesi mümkün olabilir. Ancak bu çalışmaların, küçük örneklem büyüklüğü, GS’nin standart bir tanımının olmaması, diyet, yaşam tarzı ve ilaç kullanımının olası karıştırıcı faktörleri ve nedensel çıkarıma izin vermeyen kesitsel ve gözlemsel tasarım gibi sınırlamaları vardı.
Bilirubinin sağlık ve hastalıktaki rolü
Devam eden çalışmalar, GS’deki hafif hiperbilirubineminin, muhtemelen bilirubinin antioksidan ve anti-inflamatuar özelliklerinden dolayı yararlı etkilere sahip olabileceğini öne sürmektedir. GS’deki hiperbilirubinemi, kardiyovasküler hastalıklar, kanserler, diyabet ve nörodejeneratif bozukluklar gibi oksidatif strese ve inflamasyonla ilişkili hastalıklara karşı koruma sağlayabilir. Ancak, bilirubin korumasının mekanizmaları ve yolları tam olarak açıklanmamıştır ve optimum bilirubin seviyesi ve aralığı bilinmemektedir. UGT1A1 ekspresyonunu ve aktivitesini etkileyen genetik ve çevresel faktörler de yetersiz bir şekilde karakterize edilmiştir ve GS’nin değişkenliğini ve penetransını etkileyebilir. GS’deki hiperbilirubineminin kardiyovasküler hastalıklar, diyabet ve metabolik sendromun insidansının azalmasıyla ilişkili olmasına rağmen, bu GS araştırma bulgularının klinik önemi ve çıkarımları belirsizdir ve henüz önleyici veya tedavi edici stratejilere çevrilememiştir.