Bir deneysel modelde, karbon tetraklorüre (CCl4) toksik dozlarda maruz kalan bir ratın otopsisinde yağlı değişiklikler ve hepatosit nekrozu görülüyor.
Burada örneklenen hücre hasarının mekanizmısı aşağıdakilerden hangisidir?
A) Apoptozun aktivasyonu
B) Akul faz reaksiyonu
C) Hücre siklusunun durması
D) Serbest radikal hasarı *************
E) Tromboz ve iskemi
Doğru cevap: D
Karbon tetraklorür(CCI4) hasarı, serbest radikal oluşumun neden olduğu klasik bir membran hasarı modelidir. Bu vakada, CCI4, granülsüz endoplazmik retikulumda P450 karma fonksiyonlu oksidaz sistemi tarafından serbest radikal halindeki CCl4’e dönüştürülür.
Karbon tetraklorür (CCl4) kaynaklı hücresel hasar, reaktif ara maddeler ile hücresel bileşenler arasındaki kovalent bağ oluşumundan veya serbest radikal ara maddeler tarafından tetiklenen artmış lipid peroksidasyonundan kaynaklanabilir. Hücre içi ve zar içi lipid yıkımına neden olur.
Reaktif aldehitler gibi parçalanma ürünleri, yaklaşan hücre ölümünün bir göstergesi olan artan membran geçirgenliği gibi daha fazla hasara yol açar. CCl4 kaynaklı hepatotoksisitenin serbest radikal oluşumu, oksijenin kısmi basıncına bağlıdır. CCl3* ve CCl2* radikalleri, çoğunlukla lipitlerin metabolizmasını etkileyen (hepatositten dışarı taşınımın azalması, sentezin artması) ve nihayetinde steatoza veya yağlı karaciğere neden olan kovalent metabolit bağlanmasına yol açan düşük kısmi basınçta oluşur. Buna karşılık, CCl3- OO* radikali, hücreyi steatozdan apoptoza iten lipit peroksidasyonu ile yüksek oksijen kısmi basıncında oluşur. Hepatosit protein sentezi de CCl4 tarafından baskılanır ve bu da hücrelerin yapısal ve işlevsel bütünlüğünün kaybına yol açar. CCl4 metabolizmasının bir diğer ürünü de hepatotoksisitenin bir başka nedeni olabilecek fosgendir.
Karaciğerde, CCl4’ün diğer toksik metabolitlere metabolizması sitokrom P450, özellikle izoenzimi CYP2E1 tarafından katalize edilir. Bu enzim ayrıca etanolün hepatik metabolizmasında rol oynayan hepatik mikrozomal etanol oksitleyici sistemin (MEOS) bir parçasıdır. Bu enzimlerin her ikisi de uzun süreli alkol kullanımıyla indüklenebilir ve tek bir doz alkol bile MEOS aktivitesini indükleyebilir. Bu nedenle alkolik bir kişi CCl4 toksisitesi ile ilişkiliyse şiddetli belirtiler geliştirir.
Karaciğer, böbrekler ve akciğerler CCl4 zehirlenmesi vakalarının çoğunda hasar görür. Deneysel CCl4 zehirlenmesi, glikojen yüklü hepatositin yağ infiltrasyonunun mevcut olduğu ve glikojenin tükendiği bir hepatositten çok daha fazla yaralanmaya dirençli olduğunu göstermektedir. Bu nedenle, alkolün kronik kötüye kullananları, karaciğer hücreleri glikojen tükenmesi yaşadığı ve yağla dolu olduğu için CCl4 kaynaklı hepatotoksisitenin daha belirgin semptomlarını geliştirmeye eğilimlidir. CCl4 solunduğunda akciğer hasarı sabittir ancak CCl4’ün oral yoldan alınmasıyla önemli değildir.
Moleküler düzeyde, CCl4 tümör nekroz faktörü (TNF)α, hücredeki dönüştürücü büyüme faktörleri (TGF)-α ve -ß ve nitrik oksit (NO) dahil olmak üzere birden fazla faktörü aktive eder. Bu faktörler hücreyi kendi kendini yok etmeye veya fibroza yönlendiriyor gibi görünmektedir. TNFα hücreleri apoptoza yönlendirirken, TGF’ler hücreleri fibroza yönlendirir.