Prionlar , insanların ve diğer hayvanların vücutlarının doğal bir parçası olan bir protein olan majör prion proteininin (PrP) yanlış katlanmış bir formundan oluşur . Enfeksiyöz prionlarda bulunan PrP farklı bir yapıya sahiptir ve vücuttaki proteinleri normalde parçalayabilen enzimler olan proteazlara dirençlidir . Proteinin normal formuna PrP C adı verilirken, enfeksiyöz formuna PrP Sc adı verilir; C, ‘hücresel’ PrP’yi ifade ederken, Sc, koyunlarda görülen prototipik prion hastalığı olan ‘ scrapie’yi ifade eder. PrP ayrıca in vitro diğer az çok iyi tanımlanmış izoformlara katlanmaya da teşvik edilebilir; bunların in vivo patojenik olan formlarla ilişkileri genellikle belirsiz olsa da, yüksek çözünürlüklü yapısal analizler prion enfektivitesiyle ilişkili yapısal özellikleri ortaya çıkarmaya başlamıştır.
PrP C
PrP C, hücre zarlarında bulunan normal bir proteindir ve ” insanlarda en büyük rezervuarı trombositlerin oluşturduğu çeşitli kan bileşenleri de dahil olmak üzere ” bulunur. 209 amino aside (insanlarda), bir disülfür bağına , 35-36 kDa’lık bir moleküler kütleye ve esas olarak alfa-helisel bir yapıya sahiptir. Birkaç topolojik form mevcuttur; bir hücre yüzey formu glikolipid aracılığıyla sabitlenir ve iki transmembran form. Normal protein çökeltilemez; yani santrifüjleme teknikleriyle ayrılamaz . Araştırılmaya devam eden karmaşık bir işlevi vardır . PrP C, bakır (II) iyonlarına (+2 oksidasyon durumunda olanlar ) yüksek afiniteyle bağlanır . Bu özelliğin önemi açık değildir, ancak proteinin yapısı veya işleviyle ilişkili olduğu varsayılmaktadır . PrP C, proteinase K tarafından kolayca sindirilir ve glikofosfatidilinositol (GPI) glikolipid çapasını parçalayan fosfoinozitid fosfolipaz C (PI-PLC) enzimi tarafından hücre yüzeyinden serbest bırakılabilir . PrP, hücre-hücre yapışmasında ve hücre içi sinyallemede in vivo önemli bir rol oynar ve bu nedenle beyindeki hücre-hücre iletişiminde yer alabilir.
PrP Sc
Kırmızı boyalı inklüzyonların scrapies prion proteini olarak tanımlandığını gösteren fare nöronlarının fotomikrografisi.
Scrapie ile enfekte olmuş fare nöronal hücrelerinin fotomikrografisinde görülen PrP Sc (kırmızıyla boyanmış).
PrP’nin enfeksiyöz izoformu , PrP Sc veya kısaca prion olarak bilinir, konformasyonlarını veya şekillerini değiştirerek normal PrP C proteinlerini enfeksiyöz izoforma dönüştürebilir ; bu da proteinlerin birbirine bağlanma şeklini değiştirir . PrP Sc her zaman prion hastalığına neden olur. PrP Sc, normal α-heliks yapısı yerine daha yüksek oranda β-tabaka yapısına sahiptirKriyo-elektron mikroskobu ile birkaç son derece enfeksiyöz, beyinden türetilen PrP Sc yapısı keşfedilmiştir Gerstmann-Straussler-Schienker sendromlu insanlardan izole edilen başka bir beyinden türetilen fibril yapısı da belirlenmiştir. Şu ana kadar yüksek çözünürlükte tanımlanan tüm yapılar, tek tek PrP moleküllerinin moleküller arası beta tabakaları aracılığıyla istiflendiği amiloid liflerdir. Bununla birlikte, 2 boyutlu kristal diziler prionların ex vivo preparatlarında daha düşük çözünürlükte de bildirilmiştir . Prion amiloidlerinde, glikolipid çapaları ve mevcut olduğunda asparaginle bağlı glikanlar, lif çekirdeklerinin yanal yüzeylerinden dışarı doğru çıkıntı yapar. Genellikle PrP Sc , muhtemelen glikolipid çapaları dizisi aracılığıyla hücresel zarlara bağlanır, ancak bazen lifler zarlardan ayrılır ve plaklar şeklinde hücrelerin dışında birikir. Her bir lifin ucu, serbest protein moleküllerinin bağlanabileceği bir şablon görevi görerek lifin büyümesini sağlar. Bu büyüme süreci, PrP C’nin tamamen yeniden katlanmasını gerektirir .] Farklı prion suşları, belirli bir konak genotipinde olduğu gibi aynı amino asit dizisine sahip PrP moleküllerinden oluşsalar bile, farklı şablonlara veya konformasyonlara sahiptir . Çoğu durumda, yalnızca enfeksiyöz PrP Sc ile aynı amino asit dizisine sahip PrP molekülleribüyüyen lifin içine dahil edilir. Ancak, türler arası iletim de nadiren gerçekleşir.
PrP res
Proteaz dirençli PrP Sc benzeri protein (PrP res ) , yapısal olarak değiştirilmiş ve yanlış katlanmış bir proteinase K dirençli forma dönüştürülmüş herhangi bir PrP c izoformuna verilen addır . PrP C’nin PrP Sc’ye in vitro dönüşümünü modellemek için Kocisko ve arkadaşları , PrP Sc’nin hücresiz koşullar altında PrP C’nin PrP res’e dönüşmesine neden olabileceğini ve Soto ve arkadaşları , protein yanlış katlanmasının döngüsel amplifikasyonunu içeren bir prosedürle PrP res ve prion enfeksiyözlüğünün sürekli amplifikasyonunu gösterdi . “PrP res ” terimi , enfeksiyöz dokudan izole edilen ve bulaşıcı süngerimsi ensefalopati etkeni ile ilişkilendirilen PrP Sc’nin proteaz dirençli formlarını veya örneğin in vitro üretilebilecek diğer proteaz dirençli PrP formlarını ifade edebilir . Buna göre, PrP Sc’nin aksine , PrP res mutlaka bulaşıcı olmayabilir.
Bir zar üzerindeki prion proteininin normal (PrP C ) ve enfeksiyöz (PrP Sc ) formlarının modelleri : polipeptit (turkuaz); glikanlar (kırmızı); glikolipid çapa (mavi). Çekirdek yapıları NMR spektroskopisine (PrP C ) ve kriyo-elektron mikroskobuna (PrP Sc ) dayanmaktadır .
PrP’nin normal fonksiyonu
Prion proteininin fizyolojik işlevi yeterince anlaşılmamıştır. İn vitro deneylerden elde edilen veriler birçok farklı rolü öne sürerken, PrP geninin yok edildiği fareler üzerinde yapılan çalışmalar yalnızca sınırlı bilgi sağlamıştır çünkü bu hayvanlar yalnızca küçük anormallikler sergilemektedir. Farelerde yapılan araştırmalarda, periferik sinirlerde PrP’nin kesilmesinin Schwann hücrelerinde miyelin onarımının aktivasyonuna neden olduğu ve PrP proteinlerinin eksikliğinin bu hücrelerde demiyelinizasyona neden olduğu bulunmuştur.
PrP ve düzenlenmiş hücre ölümü
MAVS, RIP1 ve RIP3, vücudun diğer kısımlarında bulunan prion benzeri proteinlerdir. Ayrıca, viral enfeksiyon durumunda virionların diğer, çevreleyen hücrelere yayılmasını önlemek için düzenlenmiş hücre ölümünü başlatan filamentli amiloid liflere polimerize olurlar.
PrP ve uzun vadeli hafıza
2005’te yapılan bir kanıt incelemesi, PrP’nin uzun süreli hafızanın sürdürülmesinde normal bir işlevi olabileceğini öne sürmüştür . Ayrıca, 2004’te yapılan bir çalışma, normal hücresel PrP proteini için genlerden yoksun farelerin değişmiş hipokampal uzun süreli potansiyasyon gösterdiğini bulmuştur . Bunun neden böyle olabileceğini de öne süren yakın tarihli bir çalışma, nöronal protein CPEB’nin maya prion proteinlerine benzer bir genetik diziye sahip olduğunu bulmuştur. CPEB’nin prion benzeri oluşumu, uzun süreli hafıza oluşumuyla ilişkili uzun süreli sinaptik değişikliklerin sürdürülmesi için gereklidir.
PrP ve kök hücre yenilenmesi
Whitehead Biyomedikal Araştırma Enstitüsü’nden 2006 tarihli bir makale, kök hücrelerdeki PrP ifadesinin bir organizmanın kemik iliğinin kendi kendini yenilemesi için gerekli olduğunu belirtmektedir . Çalışma, tüm uzun vadeli hematopoietik kök hücrelerin hücre zarlarında PrP ifade ettiğini ve PrP-null kök hücrelere sahip hematopoietik dokuların hücre tükenmesine karşı artan duyarlılık gösterdiğini göstermiştir.
PrP ve doğuştan gelen bağışıklık
PrP’nin doğuştan gelen bağışıklıkta bir rol oynayabileceğine dair bazı kanıtlar vardır , çünkü PrP geni olan PRNP’nin ifadesi birçok viral enfeksiyonda yukarı düzenlenir ve PrP’nin HIV dahil birçok virüse karşı antiviral özellikleri vardır
İnsan prionları ****
Creutzfeldt–Jakob hastalığı (CJD)
İatrojenik Creutzfeldt-Jakob hastalığı (iCJD)
Varyant Creutzfeldt–Jakob hastalığı (vCJD)
Ailevi Creutzfeldt-Jakob hastalığı (fCJD)
Sporadık Creutzfeldt–Jakob hastalığı (sCJD)
Gerstmann-Sträussler-Scheinker sendromu (GSS)
Ölümcül uykusuzluk (FFI)
Kuru
Ailevi süngerimsi ensefalopati
Değişken proteaz duyarlı prionopati (VPSPr)
Prion benzeri alanlar çeşitli diğer memeli proteinlerinde bulunmuştur. Bu proteinlerin bazıları yaşa bağlı nörodejeneratif bozuklukların ontogenisinde rol oynamaktadır, örneğin amiyotrofik lateral skleroz (ALS), ubikitin pozitif inklüzyonlu frontotemporal lober dejenerasyon (FTLD-U), Alzheimer hastalığı , Parkinson hastalığı ve Huntington hastalığı .
Ayrıca, tüberküloz , Crohn hastalığı , romatoid artrit ve HIV/AIDS gibi iltihaplı ve bulaşıcı hastalıkları olan insanlarda ve hayvanlarda gelişen AA amiloidozu da dahil olmak üzere bazı sistemik amiloidoz formlarında da rol oynamaktadırlar . AA amiloidozu, prion hastalığı gibi bulaşıcı olabilir.
Bu, aksi takdirde zararsız proteinlerin, az sayıda yanlış katlanmış, çekirdek oluşturan protein tarafından patojenik bir forma dönüştürülebildiği ‘prion paradigmasının’ ortaya çıkmasına neden oldu.
1-inherited/PRNP:
fCJD
Gerstmann–Sträussler–Scheinker syndrome
Fatal familial insomnia
PrP systemic amyloidosis
Huntington’s disease-like 1
Familial Alzheimer-like prion disease
2-sporadic:
sCJD
Sporadic fatal insomnia
Variably protease-sensitive prionopathy
3-acquired/transmissible:
iCJD
vCJD
Kuru
——————————————
Kuru Kuru prion PrPKuru
Creutzfeldt–Jakob disease (CJD) CJD prion PrPsCJD
Variant Creutzfeldt–Jakob disease (vCJD, nvCJD) vCJD prion PrPvCJD
Gerstmann-Sträussler-Scheinker syndrome (GSS) GSS prion PrPGSS
Fatal familial insomnia (FFI) FFI prion PrPFFI
Familial spongiform encephalopathy