Pürin nükleozid fosforilaz eksikliği genellikle klinik olarak tekrarlayan enfeksiyonlar, nörolojik semptomlar ve otoimmün hastalıklarla bulgu veren, timosit gelişimi ve periferal T hücre aktivasyon kusuruna yol açan, ağır kombine immün yetmezliklerden biridir ve çocukluk çağı için bir immünolojik acildir
Pürin nükleozid fosforilaz eksikliği, immün yetmezliğe yol açan nadir bir otozomal resesif metabolik bozukluktur .
T hücrelerinin tükenmesi, lenfosit aktivitesinin azalması ve hem iyi huylu hem de fırsatçı enfeksiyonların ani çoğalması gibi immün yetmezlikle ilişkili semptomlara ek olarak, PNP eksikliği genellikle otoimmün bozuklukların gelişmesiyle karakterize edilir . PNP eksikliğinde lupus eritematozus , otoimmün hemolitik anemi ve idiyopatik trombositopenik purpura bildirilmiştir. Gelişimsel gerileme, hipotoni ve zihinsel gerilik gibi nörolojik semptomlar da bildirilmiştir.
Bozukluk , kromozom 14q13.1’de bulunan purin nükleozid fosforilaz (PNP) geninin mutasyonu nedeniyle oluşur . Bu mutasyon ilk olarak 1975 yılında Washington Üniversitesi’nde profesör olan Eloise Giblett tarafından tanımlanmıştır . PNP, purin katabolik yolunda önemli bir enzimdir ve purin bozunumu için gereklidir . Özellikle, inozinin hipoksantine ve guanozinin guanine dönüşümünü katalizler (hem guanin hem de hipoksantin, daha sonra ürik asit haline gelecek olan ksantine dönüştürülür). Bunun eksikliği, T hücresi toksisitesi ve eksikliğiyle sonuçlanan yükselmiş deoksi-GTP (dGTP) seviyelerinin birikmesine yol açar. Adenozin deaminaz eksikliğinin ( purin metabolizmasının başka bir eksikliği ) aksine , B hücrelerinde minimal bozulma olur .
PNP eksikliği otozomal resesif bir şekilde kalıtılır. Bu, bozukluktan sorumlu olan kusurlu genin bir otozomda ( kromozom 14 bir otozomdur) yer aldığı ve bozuklukla doğmak için kusurlu genin iki kopyasının (her bir ebeveynden birer tane) gerekli olduğu anlamına gelir. Otozomal resesif bozukluğu olan bir bireyin ebeveynleri, kusurlu genin birer kopyasını taşırlar , ancak genellikle bozukluğun herhangi bir belirtisini veya semptomunu yaşamazlar.
Pürin nükleozid fosforilaz (PNP) eksikliği; pürin metabolizması bozukluğu nedeni ile biriken pürin metabolitlerinin toksik etkisi ile klinik bulguların ortaya çıkması sonucu oluşan otozomal resesif kalıtımlı bir hastalıktır. Özellikle eritrositlerde deoksiguanozin trifosfat (dGTP) birikimi; deoksiadenozin trifosfat (dATP) oluşumunun artmasına ve ribonükleotid redüktazın inhibe olmasına yol açar
Biriken inozin, deoksiinozin, guanozin ve deoksiguanozin T lenfositler için toksik etki oluşturur
Bunun sonucunda anormal timosit gelişimi ve periferal T hücre aktivasyon kusuruna yol açarak enfeksiyonlara artmış eğilim ve immün disregulasyona neden olmaktadır
Bozulmuş pürin homeostazisi aynı zamanda bazı hücre tiplerinde ve dokularda hasara yol açar
Adenosin deaminaz (ADA) enzimi pürin metabolizması için çok önemli bir enzim olup ortaya çıkan ciddi kombine immün yetmezlik hem T, hem de B hücreleri kapsar
Adenozin deaminaz eksikliğine zıt olarak PNP eksikliği daha ılımlı bir T hücre defekti ile seyretmektedir. Pürin nükleozid fosforilaz eksikliği olan hastalar genellikle büyüme gelişme geriliği, tekrarlayan ciddi enfeksiyonlar, nörolojik bozukluklar ve otoimmünite ile karşımıza gelirler
Pürin nükleozid fosforilaz (PNP) eksikliğine bağlı kombine immün yetmezlik çocukluk çağının en önemli acil hastalıklarından biridir. Pürin nükleozid fosforilaz eksikliği tüm kombine immün yetmezliklerin %4’ünü oluşturmaktadır
Tanı klinik muayene ve lökopeni, düşük CD3, CD4 ve CD8 sayımları ve değişken B hücre fonksiyonu ve immünoglobulin düzeyleri ile şiddetli lenfopeni gösteren laboratuvar bulgularına dayanır. Nötropeni de bildirilmiştir. PNP eksikliğinin belirgin tanı belirteçleri arasında hipoürisemi, kırmızı kan hücresi lizatında PNP aktivitesinin tam veya neredeyse tam olmaması ve inosin, guanozin ve bunların deoksi formlarının idrar veya kan düzeylerinde artış bulunur. Tanı PNP’nin genetik taramasıyla doğrulanır.
Ayırıcı tanıda aplastik anemi, SCID, adenozin deaminaz eksikliğine bağlı şiddetli kombine immün yetmezlik, ataksi-telanjiektazi ve viral meningoensefalit yer alır.
SCID için yenidoğan taraması sırasında T hücre reseptörü eksizyon halkalarının ölçümü, PNP eksikliği olan bazı hastaları tespit edebilir, ancak maternal PNP tarafından metabolitlerin uzaklaştırılması, PNP eksikliği olan lenfositler üzerindeki zararlı etkileri geciktirebilir. Birkaç yenidoğan tarama programı ayrıca kurutulmuş [ alıntı gerekli ] içindeki purin metabolitlerini de ölçerİntravenöz immünoglobulin tedavisi, Pneumocystis carinii profilaksisi ve fiziksel, mesleki ve konuşma terapisi gibi destekleyici tedavi, enfeksiyon riskini azaltır ve hastalar için optimum nörolojik gelişimi teşvik edebilir
Pürin nükleozid fosforilaz (PNP) eksikliği olan hastaların yarısından çoğunda progresif nörolojik bozukluklar ve distonik hareketler gözlenir. Gelişme geriliği, hipertoni, spastisite, tremorlar, ataksi, motor retardasyon sıkça gözlenir. Çekilen kranial MRG’lerde serebral kortikal ve serebellar atrofi ve beyaz cevher miyelinizasyon kaybı gözlenir