İzotretinoin nodülokistik ve şiddetli akne tedavisinde kullanılan sentetik bir A vitamini türevidir
İnsanda intrauterin ölüm ve doğumsal anomalilere neden olabilen teratojen bir etken olup oluşturduğu klinik tablo izotretinoin embriyopatisi olarak adlandırılmaktadır
Birinci jenerasyon retinoid olan 13-cis-retinoik asit (CRA, isotretinoin), all-trans retinoik asidin (TRA) türevidir. Diyetten ve retinol metabolitlerinden elde edilir. CRA ve TRA’nın her ikisi de serumun endojen bileşenlerindendir ve embriyonik dönemde hücrelerin diferansiyasyonunda, proliferasyonunda ve uzaysal organizasyonunda rol oynarlar. Özellikle beyin, yüz, kalp ve spinal kordun gelişimiyle de yakından ilişkilidirler1,2. Ergenlik ve genç yaş grubunda daha fazla görülen yaygın bir sağlık problemi olan akne vulgaris tedavisi ve güneşe bağlı deri hasarında tercih edilen isotretinoin, 1980’li yılların başından beri kistik ve inatçı akne tedavisinde sistemik ve topikal olarak kullanılmaktadır.
Epidermal hücrelerin proliferasyonunu stimüle edip aynı zamanda sebase glandlarda atrofi yaparak etkin bir tedavi sağladıkları bilinmektedir. İsotretinoin ve metaboliti olan 4-okso-isotretinoinin yarılanma ömrü sırasıyla yaklaşık 29 ve 22 saat civarındadır. Bazı nadir olgularda (özellikle kilolu hastalarda) yarılanma ömrü bir haftayı bulabilir. Retinoidlerin yağ dokuda depolanabilmesi etki sürelerini uzatan önemli bir faktördür. Dermatolojik endikasyonları nedeniyle isotretinoin verilen hastalarının %90’ından fazlası 13-45 yaş arası genç erişkinlerden oluşur ve bu hastaların yaklaşık yarısı kadındır. İlacın gerek hayvan çalışmalarında gerekse insanlarda gösterilen ciddi teratojenik etki potansiyeli, özellikle doğurgan yaştaki kadın hastalarda kullanımında daha dikkatli olmayı gerektirir. Genel olarak gebeliklerin yaklaşık yarısının planlı olmadığı düşünüldüğünde bu durum daha da önem kazanır. İlaçların prospektüsleri incelendiğinde isotretinoin kullanımının gebelikten 1 ay, bu gruptaki diğer ilaçlar olan asitretin ve etretinatın (psoriasis tedavisinde kullanılır) ise gebelikten 2 yıl önce kesilmesi önerilmektedir.
Yine isotretinoin kullanan doğurgan yaştaki kadınlara en az iki etkili kontrasepsiyon metodu ile korunmaları önerilir. Bu yönleriyle bakıldığında, ülkemizde piyasaya sürüldüğünden beri nodulokistik akne tedavisinde kullanılan oral isotretinoin yanı sıra, başta psoriasis ve diğer keratinizasyon bozukluklarında kullanılan asitretin reçete edileceğinde, ilaca ait muhtemel teratojenik potansiyelleri açısından hasta bilgilendirilir ve onam formu imzalatılmak suretiyle ancak ilaç eczaneden alınabilir. Buna rağmen topikal kullanılan retinoidlerle ilgili böyle bir önlem alınmamış olup uygulama sadece hekimin hastayı sözlü olarak bilgilendirmesi şeklinde yapılmaktadır. Retinoidlerin teratojenik etkilerine dair hayvan çalışmaları uzun zamandan beri bilinse de, insanlara ait ilk bilgi 1983’de ortaya çıkmıştır.
Günümüzde retinoidler talidomidden sonraki en teratojenik ilaçlar olarak kabul edilmektedirler. Gebelikte kullanımları kesin kontrendikasyon taşır ve FDA risk kategorisinde X grubu ilaçlar sınıfında yer alırlar. Gebelik esnasında maruz kalım spontan abortus riskinde artış ve karakteristik retinoid embriyopatisine neden olabilir. Retinoid embriyopatisi kulak anomalileri (agenezi veya işitme kanalı stenozu), yüz ve damak defektleri, mikrognati, kardiyovasküler defektler, timusun ve santral sinir sisteminin (hidrosefaliden iç kulak ve gözün nörolojik hasarlarına varan geniş bir aralığı içerebilir) gelişimsel defektleriyle karakterizedir. Bazı otörlerce spontan abortus ve erken doğum ihtimalinin %40, artmış prematür doğum ve majör defekt görülme ihtimalinin ise %30’ların üzerinde olduğu belirtilmektedir. Bunların yanı sıra intrauterin dönemde retinoide maruz kalan çocuklarda yapılan uzun dönemli izlem çalışmaları, bu çocukların 5-10 yaşlarında yüksek oranda mental retardasyon ve görsel-şekilsel davranışlarda yetersizlik gösterdiğini ortaya koymaktadır. Çocukların %25’inde ise herhangi bir majör malformasyon ve mental yetersizlik saptanmamıştır