Gebelikte hidantoin kullanımı ve konjenital anomali birlikteliği “ Fetal hidantoin sendromu” olarak tanımlanmıştır.
Eşlik eden minör konjenital anomaliler; parmak ve tırnak hipoplazisi, büyüme geriliği, tipik yüz görünümü, kosta anomalileri, anormal palmar çizgiler, hirşutizm ve saç çizgisinde düşüklük olabilir. Kardiyovasküler malformasyonlar, yarık damak veya dudak ve inguinal herni bu sendromla ilişkili olabilir.
Fetal hidantoin sendromu, fetüsde hidantoin alınması sonucunda gelişen minör konjenital anomalilere eşlik
eden mikrosefali, büyüme geriliği ve mental retardasyon birlikteliği olarak tanımlanmaktadır.
Hipoplastik tırnaklar, distal falangeal hipoplazi, epikantus, hipertelorizm, uzun filtrum sık görülen minör konjential anomalilerdir.
Bu anomalilere ek olarak bazen kardiyovasküler malformasyonlar, yarık damak dudak ve inguinal herni gibi ağır defektlere de neden olabilmektedir
Bir çok antiepileptik ilacın teratojenik etkisi olduğu bilinmektedir. Teratojenite, ilaç dozu ve süresiyle yakından ilişkilidir
İmplantasyondan sonraki 4.-16. haftalar organogenez dönemi olarak bilinmekte olup, olgumuzda olduğu gibi, gebeliğin bu döneminde teratojenlere maruz kalınması durumunda teratojenik potansiyel belirgin olarak artmaktadır.
Antiepileptik ilaçların gelişen beyin üzerine direkt toksik etkileri vardır. Aspartat ve glutamat antagonizması olan antiepileptikler bu iki nörotransmitteri bloke ederek nöral migrasyonu engellerler (8). Fenitoin’in, teratojenik etki mekanizması halen netleşmemekle beraber, yapılan deneysel çalışmalar vasküler hasara yol açtığını göstermiştir
Bu çalısmalarda voltaj kanallarını inhibe ederek, membran stabilizatörü görevi görüp antikonvülzan etki gösteren fenitoinin, düzeltici potasyum kanallarını bloke ettiği saptanmıstır.
Yapılan deneysel çalışmalarda antiepileptiklerin apoptotik nörodejenerasyona sebep oldukları da gösterilmiştir.
Fenitoin, Na ve Ca kanallarını inhibe ederek membran stabilizatörü görevi yapmakta ve bu mekanizma ile serbest radikal oluşumu ve endotel hasarı, bradikardiye sebep olarak fetal hipoksiye yol açmaktadır.
Teratojeniteye neden olan serbest radikallerin bir başka kaynağı ise karaciğerde başta fenitoin olmak üzere sitokrom p450 aktivasyonu ile ortaya çıkan epoksidler, folat ve K vitamin metabolizmasındaki değişikliklerdir
Hayvan deneyleri sonucu bu mekanizma ile fenitoinin serbest radikal olusumu ile endotel hasarı ve bradikardiye, hipoksiye, genetik defektlere, çeşitli dismorfizmlere yol açtığı ileri sürülmüştür
Ayrıca fenitoin, valproik asit, vigabatrin gibi antiepileptiklerin fetusta karnitin eksikligine yol açtığı, bunun da kardiyomyopati, ventrikül septum defektleri gibi malformasyonlarla sonuçlanabileceği deneysel olarak gösterilmiştir
Gebeliğinde antiepileptik ilaç kullanan annelerin gebelikleri ilk 3 hafta içinde fetal kayıpla sonuçlanabilir.
Nitekim bizim vakamızda da annenin ilk 3 gebeliği 1–2 aylık düşüklerle sonuçlanmıştır. Eğer gebelik fetal kayıpla sonuçlanmayıp devam ederse konjenital anomaliler meydana gelebilir.
İlk kez 1975 yılında, gebeliğinde fenitoin kullanan bir annenin bebeğinde doğumsal malformasyonlar bildirilmiştir
Fetal hidantoin sendromunun karakteristik bulguları; mikrosefali, kraniofasial anomaliler, kardiyak defektler, ürogenital malformasyonlar, hipoplastik distal falanks ve tırnakları içermektedir. Ayrıca antiepileptik kullanımı folat seviyelerini düşürdüğünden özellikle nöral tüp defekti riskinde artış vardır.
Bu bebeklerde ayrıca IQ seviyelerinde düşüklük gibi geç nörogelişimsel etkilerde görülebilmekte ve bu oran
eşlik eden fasial defekt, bunun yanında annenin kullandığı ilaç ve bu ilacın serum seviyeleri ile değişmektedir.
Bizim olgumuzda kraniofasial anomali varlığı ve annenin yüksek dozda fenitoin kullanımı nedeni ile olgumuzun motor mental gelişim açısından yakın izlemde tutulması gerekmektedir.
Antiepileptik ilaçların ve olgumuzda olduğu gibi fenitoinin spesifik sendromlara sebep olma riski yüksek
olsa da pek çok antiepileptik kullanan gebe sağlıklı bebek sahibi olabilmektedir. Dolayısıyla epilepsili hastalarda gebelik sakıncalı olmayabilir. Gebelik döneminde geçirilecek nöbetin kendisi de hipoksiye sebep olarak hem anneye hem fetusa zarar vereceğinden gebelikte ilaç kesimi genelde mümkün olmamaktadır.
Anneyi takip eden hekim antiepileptik kullanan gebelerin serum ilaç seviyelerin yakından izlemeli ve mümkün olan en düşük dozda ve yine mümkün ise tek ilaçla tedaviye devam etmelidir. Başta fenitoin olmak üzere bazı antiepileptikler, vit K eksikliğine sebep olduğundan gebeliğin son ayında anneye günlük oral olarak 10-20 mg vit K desteği ve doğumda infanta intramuskuler 1mg vit K enjeksiyonu kanama proflaksisi açısından verilmelidir. Folat desteği ile NTD riskinin önemli ölçüde azaldığını gösteren pek çok önemli çalışma bulunduğundan yüksek doz (1- 4 mg ) folat desteği verilmelidir
Fenitoin ve diğer antiepileptiklerin neden olduğu spesifik sendromların prevalansını azaltmak için gebelikte mümkün olduğunca antiepileptik kullanımından kaçınılmalı, mümkün değilse en düşük dozda en az teratojen olanlar seçilmelidir. Aile, sahip olabileceği bebek konusunda bilgilendirilmelidir.
Sonuç olarak, Fenitoinin de içinde yer aldığı antiepileptik ilaçların teratojenite mekanizmalarında ve bunların nasıl engellenebileceği konusunda bilinmeyen pek çok nokta vardır. Yeni yapılacak çok merkezli randomize çalışmalar ve laboratuar çalışmaları cevap bekleyen pek çok konuyu aydınlatacak ve gebelikte kullanılabilecek daha güvenli ilaçlar geliştirilecektir