Papillary Urothelial Neoplasms
| Entity | Immunoprofile |
| Papilloma | CK20+ in umbrella cells only, low Ki-67 proliferation |
| Inverted papilloma | CK20-, low Ki-67 proliferation |
| Papillary urothelial neoplasm of low malignant potential (PUNLMP) | CK20+ (superficial), FGFR3+/-, low Ki-67 proliferation |
| Non-invasive low grade papillary urothelial carcinoma | GATA-3+, p63+, high molecular weight cytokeratin+, CK5/6+ (basal layer) and CK7+. Can have STAG2 loss. Mismatch repair proteins can be lost (Lynch syndrome-associated tumours) |
| Non-invasive high grade papillary urothelial carcinoma | GATA3+, CK5/6+, CK7+, CK20+, high molecular weight cytokeratin+, p63+; compared to low grade lesions, can have increased p53 and Ki-67 expression |
Mesanenin invazif olmayan ürotelyal neoplazmaları iki kategoriye ayrılabilir: düz olanlar ve papiller konfigürasyonlu olanlar. Papiller neoplazmalar ayrıca ürotelyal papilloma, ters ürotelyal papilloma, düşük malign potansiyele sahip papiller ürotelyal neoplazma (PUNLMP), invaziv olmayan düşük dereceli papiller ürotelyal karsinom ve invazif olmayan yüksek dereceli papiller ürotelyal karsinom olarak alt bölümlere ayrılabilir. Bu bölümde yukarıda bahsedilen antitelerin her biri, klinik özellikleri, etiyolojileri, mikroskobik tanımları, yardımcı testler, moleküler değişiklikler ve prognostik faktörler de dahil olmak üzere ayrıntılı olarak tartışılmaktadır.
ÜROTELYAL PAPİLLOMA
Ürotelyal papilloma, normal ürotelyumla kaplı hassas fibrovasküler çekirdekler içeren papillalı bir neoplazmdır. Ürotelyal papilloma, invazif olmayan ürotelyal neoplazmaların %4’ünden azını oluşturan, nadir görülen iyi huylu bir papiller ürotelyal neoplazmdır . Geniş bir yaş aralığında tanımlanmıştır ancak hastalar daha genç yaştadır ve çocuklarda da görülebilmektedir . Kesin etiyoloji şu anda büyük ölçüde bilinmemektedir. Ürotelyal papillomanın sigara içme , mesleki olarak klorlu hidrokarbonlara, polisiklik aromatik hidrokarbonlara, aromatik aminlere ve arseniğe maruz kalma gibi diğer ürolojik neoplazmlarla benzer etiyolojik faktörleri paylaştığına inanılmaktadır . Bu neoplazmalar, papiller konfigürasyona ve normal kalınlıkta ürotelyuma sahip ekzofitik lezyonlardır
Fibrovasküler çekirdeklerde genişlemiş lenfatik kanallar bulunabilir. Hücrelerin bazal membrana dik yönlenmesinde mimari bir bozukluk olmamalıdır. Şemsiye hücreleri genellikle mevcuttur ve nükleomegali ve multinükleasyon gösterebilir.
Sitolojik olarak ürotelyal hücreler yumuşaktır ve atipi yoktur. Mitoz yoktur. Tanı için immünohistokimyaya gerek yoktur. Bu lezyonlar, normal ürotelyum ekspresyonuna benzer şekilde yalnızca şemsiye hücrelerde pozitif CK20 ekspresyonu gösterir. MIB-1 proliferasyonu genellikle düşüktür (<%5) . Ürotelyal papillomlarda FGFR3 mutasyonları bulunur . TP53’ü içeren değişiklikler tanımlanmamıştır. Ürotelyal papillomanın nüks oranı %8 ila 14 arasında değişir ve kansere ilerleme oranı %1’den azdır
Kasa invaze olmayan mesane neoplazmları için WHO/ISUP histolojik derecesi biyolojik davranışla ilişkilidir; Daha yüksek dereceli tümörlerin tekrarlama ve ilerleme olasılığı daha yüksektir. WHO/ISUP derecelendirme sistemlerinin farklı versiyonlarında papilloma, olumlu klinik gidişi olan iyi huylu bir neoplazm olarak kabul edilir.
INVERTED ÜROTELYAL PAPİLLOMA
Ters ürotelyal papilloma, endofitik veya ters büyüme paterni olan ve sitolojik atipinin olmadığı veya minimal olduğu, invazif olmayan bir ürotelyal neoplazmdır. Bu nadir ve iyi huylu bir varlıktır. Ters ürotelyal papillomlar nadirdir ve mesanedeki tüm ürotelyal neoplazmların %1’inden azını oluşturur . Hastalar tipik olarak beşinci ila altıncı on yılda başvurur ve erkeklere kadınlardan daha fazla tercih edilir (oran 5,8’e 1)
En yaygın klinik bulgular hematüri ve daha az sıklıkla alt üriner sistem obstrüktif semptomlarını içerir. En sık görüldüğü yerler mesane boynu, trigon, lateral ve posterior duvardır
Sistoskopide kabarık, düzgün yüzeyli polipoid lezyonlar olarak görünebilirler. Tedavisi transüretral yaklaşımla cerrahi rezeksiyondur. Etiyoloji, sigara içme, mesleki olarak klorlu hidrokarbonlara, polisiklik aromatik hidrokarbonlara, aromatik aminlere ve arseniğe maruz kalma gibi diğer ürotelyal papiller neoplazmlara benzer
Histolojik olarak bu neoplazmalar, lamina propriaya doğru uzanan endofitik bir büyüme paternine sahip trabeküller ve anastomoz yapan ürotelyum kordonları sergiler
Bazal hücre tabakasının periferik palizatlaması görülebilir. Stroma ile düzgün bir arayüz bulunmalıdır. Ürotelyum normal kalınlığa sahiptir ve sito mimari atipiden yoksundur. Tanı için immünohistokimyaya gerek yoktur. Bu neoplazmalar genellikle CK20 negatiftir ve düşük Ki-67 proliferasyon indeksi gösterir
Ters ürotelyal papillomlarda bildirilen genetik değişiklikler şunları içerir: FGFR3 mutasyonları, 9p delesyonları, 9q delesyonları, 17p delesyonları ve HRAS mutasyonları İnvaziv olmayan ürotelyal neoplazmlar için WHO/ISUP histolojik derecesi güçlü bir prognostik faktördür. Geleneksel ürotelyal papillomada olduğu gibi, inverted papilloma da iyi huylu bir neoplazm olarak kabul edilir ve WHO/ISUP histolojik derecesi atanmaz. Bu iyi huylu bir neoplazmdır ve bildirilen nüks oranı yüzde 1’den azdır
DÜŞÜK MALİGN POTANSİYELLİ PAPİLLER ÜROTELYAL NEOPLAZMA
Düşük malign potansiyele sahip papiller ürotelyal neoplazm (PUNLMP), artmış ürotelyum kalınlığı ve minimal sitolojik atipi ile birlikte papiller ürotelyal neoplazmdır. PUNLMP nadir bir tümördür ve prevalansı yılda yaklaşık 100.000 kişide 3’tür
Güçlü bir erkek egemenliği var, erkek-kadın oranı 5:1; ortalama hasta yaşı 64,6’dır
Klinik tablo genellikle gros veya mikroskobik hematüri şeklindedir. Vakaların çoğunda idrar sitolojisi negatiftir. Sistoskopide tek veya birden fazla intralüminal mesane papiller kitlesi farklı büyüklükte görülebilir. PUNLMP’lerin en sık görüldüğü yerler mesanenin yan ve arka duvarlarıdır, ancak idrar yolu boyunca ürotelyumun bulunduğu herhangi bir yerde de bulunabilir. Tedavi seçeneği transüretral rezeksiyon yoluyla cerrahidir. Etiolojisi diğer papiller ürotelyal neoplazmlara benzer.
Spesifik faktörler arasında sigara içmek (klorlu hidrokarbonlar, polisiklik aromatik hidrokarbonlar, aromatik aminler ve arsenik gibi belirli kimyasallara mesleki maruziyet yer almaktadır .
Histolojik olarak PUNLMP’ler, daha kalın ve/veya daha fazla hücresel ürotelyum içeren papiller neoplazmlardır
Mimaride herhangi bir düzen veya kutup kaybı yoktur
Sitoloji, birbirine benzer görünen hücrelerle tekdüze ve monotondur. Normal muadillerine göre bir miktar nükleer kalabalıklaşma ve hafif genişleme olabilir. Çekirdekçikler göze çarpmamalı ve kromatin eşit şekilde dağılmalıdır. Mitotik aktivite son derece nadir olmalı ve bazal katmanla sınırlı olmalıdır
Tersine çevrilmiş bir form da meydana gelebilir PUNLMP tanısı için immünohistokimya gerekli değildir. Tekrarlamayan bazı lezyonlar, FGFR3’te güçlü pozitif boyama modeli, CK20 için yüzeysel boyama ve düşük MIB-1 proliferasyon indeksi gösterebilir
PUNLMP’lerdeki genetik ve sitogenetik değişiklikler arasında FGFR3’teki mutasyonlar , TERT promoter mutasyonları ve kromozom 9 kaybı yer alır
TP53’ün nükleer ekspresyonuna sahip tümörler, erken başlangıçlı hastalık (45 yaş altı) ile ilişkilidir
WHO/ISUP histolojik derecesi kasa invaze olmayan ürotelyal neoplazmlar için önemli bir prognostik faktördür. Literatürde çok az sayıda çalışma özellikle PUNLMP’ler için prognostik faktörleri incelemiştir. Yakın zamanda yapılan bir çalışma, PUNLMP’lerin %18 nüks oranına ve %2 ilerleme oranına sahip olduğunu göstermiştir. Bununla birlikte, bu lezyonların olumlu sonuçları vardır. Nüks riski nedeniyle hastaların genellikle uzun süreli takibi gerekir
İNVAZİV OLMAYAN DÜŞÜK GRADE PAPİLLER ÜROTELİYAL KARSİNOM
Non-invaziv düşük dereceli papiller ürotelyal karsinomlar düşük dereceli mimari ve sitolojik anormalliğe sahiptir. Yüksek dereceli özelliklerin ve bazal membrandan invazyonun olmaması önemlidir. Düşük dereceli papiller ürotelyal karsinomların görülme sıklığı yılda 100.000 kişide 5’tir
Erkek tercihi daha yüksektir (3:1 erkek-kadın oranı) ve ortalama yaş 70’tir. Lynch sendromlu hastalar daha erken evre ve düşük dereceli hastalıkla başvurabilirler
Lezyonların çoğu mesanenin yan ve arka duvarlarında bulunur. Ağrısız gros veya mikroskobik hematüri en sık görülen klinik tablodur. Gros hematüri ile başvuran hastaların hastalığı daha ilerlemiş olabilir
Hastalara başlangıçta sistoskopi, BT ürografi, ultrason veya idrar sitolojisi yoluyla tanı konulabilir. Görüntülemede intralüminal kitleler, hidronefroz veya dolum defektleri tespit edilebilir
Tedavi seçenekleri arasında transüretral cerrahi rezeksiyon ve Bacille-Calmette-Guerin veya mitomisin C gibi intravezikal tedavi yer alır
Sigara içmek düşük dereceli papiller ürotelyal karsinom ile ilişkilendirilmiştir
Diğer etiyolojik faktörler arasında klorlu hidrokarbonlar, polisiklik aromatik hidrokarbonlar, aromatik aminler ve arsenik gibi belirli kimyasallara mesleki maruziyet yer alır
Histolojik olarak düşük dereceli papiller ürotelyal karsinom, neoplastik ürotelyumla kaplı fibrovasküler çekirdeklere sahiptir
Uzun ve ince papillalarda genellikle minimal dallanma veya kaynaşma görülür. Düşük büyütmede mimari çoğunlukla düzenli görünür. Daha yüksek büyütmede, hafif sitolojik pleomorfizmle birlikte hafif polarite kaybı görülebilir. Hücre boyutunda hafif bir fark olabilir ancak anlamlı bir nükleomegali veya nükleer pleomorfizm yoktur. Nükleer kontur biraz düzensiz olabilir. Mitozlar görülebilir ve genellikle ürotelyumun alt yarısında bulunur
Atipik mitotik figürler olmamalıdır. Hem endofitik hem de ekzofitik bileşenlere sahip ters büyüme modelleri de mevcut olabilir. Düşük dereceli papiller ürotelyal karsinomların tanısında immünohistokimya rutin olarak kullanılmamaktadır. GATA-3, papiller ürotelyal neoplazmaların %97,5’inde pozitiftir
Bu lezyonlar p63, yüksek moleküler ağırlıklı sitokeratin, bazal katmandaki CK5/6 ve CK7’de pozitif boyanma gösterebilir
STAG2’nin üst sistem ürotelyal malignitelerinde negatif boyanma gösterdiği rapor edilmiştir
Lynch sendromuyla ilişkili tümörlerde uyumsuzluk onarım proteinleri kaybolabilir
Düşük dereceli ürotelyal karsinomun önerilen patogenezindeki ilk adım, daha sonra normal ürotelyumun hiperplastik hale gelmesine neden olan kromozom 9’un kaybını içerir. Daha sonra aşağı yönde mitojenik aktifleştirilmiş protein (MAP) kinaz yolunu aktive eden FGFR3 mutasyonları gibi diğer genetik değişiklikler , düşük dereceli papiller ürotelyal karsinomun daha da gelişmesine yol açar
TERT promoterindeki mutasyonların düşük dereceli papiller ürotelyal karsinomların %50’sinde mevcut olduğu gösterilmiştir; ve bunlar daha çok FGFR3 mutasyonlu tümörlerle ilişkilidir
Bir kohezyon kompleksi geni olan STAG2’nin, düşük dereceli ve düşük tümör evreli lezyonların %32 ila 36’sında inaktive edici mutasyonlara sahip olduğu gösterilmiştir
Diğer genetik değişiklikler arasında CCND1 mutasyonları, 11p kromozom kaybı, PIK3CA mutasyonları ve mikroRNA değişiklikleri yer alır
Seçilmiş tümör baskılayıcı genlerin promoter hipermetilasyonu yoluyla epigenetik susturma da rapor edilmiştir
Düşük dereceli papiller ürotelyal karsinom için WHO/ISUP histolojik derecesinin ötesinde olumsuz prognostik faktörler arasında multifokal hastalık, tümör boyutu ve eş zamanlı ürotelyal karsinomun in situ varlığı yer alır
Multifokal hastalık, hastalığın ilerlemesi ve hastalıkla ilişkili daha yüksek mortalite ile ilişkilidir. Yerinde ürotelyal karsinom daha yüksek nüks oranıyla ilişkilidir. Yüksek MIB-1 proliferasyon indeksi kötü prognozla ilişkilidir
FGFR3 ve PIK3CA ile ilişkili tümörlerdeki mutasyonlar daha düşük nüks oranları göstermektedir; PTEN delesyonu olan tümörler ise artmış nüks oranları göstermektedir
İNVAZİF OLMAYAN YÜKSEK DERECE PAPİLLER ÜROTELYAL KARSİNOM
Non-invaziv yüksek dereceli papiller ürotelyal karsinomlar, papiller konfigürasyonlu ve orta ila şiddetli sito mimari bozukluğu olan ürotelyal neoplazmlardır. Bazal membrandan invazyon yoktur. Erkeklerin kadınlara göre daha güçlü bir tercihi vardır (erkek-kadın oranı 6 ila 8:1) ve hastaların ortalama yaşı 70’tir
Bu lezyonlar en sık mesanenin yan ve arka duvarlarında bulunur; ancak ürotelyumla birlikte idrar yolunun herhangi bir yerinden de kaynaklanabilir. Renal pelvisten kaynaklanan lezyonların %85’i papiller ve %66’sı yüksek derecelidir
Hastalar tipik olarak aralıklı, ağrısız hematüri ile başvurur; brüt hematüri daha yüksek patolojik evredeki hastalıklarla ilişkilidir
Yüksek dereceli papiller ürotelyal karsinomlar, yüksek oranda istilaya ilerleme ile ilişkilidir. Hastalara sistoskopi, BT ürografi, ultrason veya idrar sitolojisi gibi görüntüleme yöntemleriyle tanı konur. Sistoskopide tek veya çoklu ekzofitik lezyonlar görülebilir. Görüntüleme tipik olarak dolum kusurlarını, hidronefrozu veya intralüminal kitleleri gösterir
Tedavi seçenekleri arasında cerrahi transüretral rezeksiyon tümörü, Bacillus Calmette-Guerin ile intravezikal immünoterapi veya mitomisin C veya tiotepa ile intravezikal kemoterapi yer alır. Hem yüksek dereceli hem de düşük dereceli non-invaziv papiller ürotelyal karsinomlarda benzer etiyolojik faktörler suçlanmıştır: sigara içmek , klorlu hidrokarbonlara, polisiklik aromatik hidrokarbonlara, aromatik aminlere ve arseniğe mesleki maruziyet
İnvaziv olmayan yüksek dereceli papiller ürotelyal karsinomlar, katı ila kaynaşmış mimariye sahip karmaşık papillalar gösterir
Neoplastik ürotelyum hattı fibrovasküler çekirdekler. Düşük güçte mimari bozukluk ve nükleer pleomorfizm görülebilir. Neoplastik hücreler, epitelde diskohezyon ve kısmi soyulma ile kalabalık ve üst üste binme eğilimindedir. Çekirdekler düzensiz ve kaba kromatin ile büyütülür. Belirgin nükleoller mevcut olabilir. Mitotik aktivite canlı olabilir ve atipik formlar bulunabilir. Hem endofitik hem de ekzofitik desenlere sahip ters büyüme modeli de görülebilir
Eş zamanlı düşük dereceli lezyonların bulunabileceğini not etmek önemlidir Derece heterojenliği yaygındır ve invazif olmayan papiller ürotelyal karsinomların üçte birine kadar bulunabilir Lezyonun derecesi tanımlanan en yüksek dereceli bileşene göre atanır. Genel kabul gören yaklaşım, en az %5 oranında yüksek dereceli histoloji tanımlanmışsa lezyonu “yüksek dereceli” olarak tanımlamaktır
Bir lezyon %5’ten az yüksek dereceli içeriyorsa, mevcut yüksek dereceli bileşenin niceliğiyle düşük dereceli tümör olarak rapor edilir. Bu önemlidir çünkü bu tür tümörler prognoz açısından düşük dereceli neoplazmlara daha çok benzeyebilir ancak bu hala tartışılmaktadır
Non-invaziv yüksek dereceli papiller ürotelyal karsinomların tanısı için immünohistokimya gerekli değildir. Bu lezyonlar GATA3, CK5/6, CK7, CK20, yüksek moleküler ağırlıklı sitokeratin ve p63 için pozitiftir Düşük dereceli lezyonlarla karşılaştırıldığında, yüksek dereceli papiller ürotelyal karsinomlarda p53 ve MIB-1 ekspresyonu artmış olabilir
Yüksek dereceli lezyonların bir alt kümesinde CK5/6’da boyama kaybı görülecektir
Non-invaziv yüksek dereceli ürotelyal karsinomlar, TP53 genini veya CDKN2A genini içeren genetik veya epigenetik değişikliklere sahiptir. TERT’deki somatik mutasyonların, invazif olmayan ürotelyal karsinomların %70-80’inde mevcut olduğu rapor edilmiştir
PIK3CA, TSC1, HRAS, APC genlerinde mutasyonlar rapor edilmiştir. Seçilmiş tümör baskılayıcı genlerin promoter hipermetilasyonu yoluyla epigenetik susturma da tanımlanmıştır . MikroRNA değişiklikleri ve kromozom 9 kaybı tarif edilmiştir
WHO/ISUP histolojik derecesi, invaziv olmayan yüksek dereceli papiller ürotelyal karsinomlar için önemli bir prognostik faktördür . Nükleer anaplazinin varlığı hastalığın ilerlemesi ve daha hızlı nüks ile ilişkilidir . Diğer olumsuz prognostik faktörler arasında multifokal hastalık ve eş zamanlı ürotelyal karsinoma in situ varlığı yer alır . Multifokal hastalık, hastalığın ilerlemesi ve hastalıkla ilişkili daha yüksek mortalite ile ilişkilidir. Yerinde ürotelyal karsinom daha yüksek nüks oranıyla ilişkilidir. Yüksek MIB-1 proliferasyon indeksi kötü prognozla ilişkilidir. PTEN delesyonu olan tümörlerde nüks oranlarının arttığı görülmektedir
TP53 ve RB mutasyonlarına sahip tümörlerin prognozu daha kötüdür
Papiller ürotelyal neoplazmlar cerrahi patologların sıklıkla karşılaştığı genitoüriner örneklerdir. Klinik özellikleri, etiyolojik faktörleri, histolojik görünümü, ilgili yardımcı çalışmaları, moleküler değişiklikleri ve prognozu bilmek ve anlamak, doğru tanıya ulaşmak ve uygun klinik tedaviye rehberlik etmek için önemlidir. Bu bölümde papiller ürotelyal neoplazmlar hakkında şu anda bilinenlere kısa bir genel bakış sunulmaktadır.