“Hidrosiyanik asit” veya “Prussik asit” olarak da adlandırılan siyanür, zehirleyici özelliği yüzyıllardır bilinmesine rağmen ilk defa 1782’de Prusya Mavisi’nden izole edilmiştir. Doğada sodyum siyanür, potasyum siyanür, hidrojen siyanür gibi bileşikler halinde ya da serbest olarak bulunur
Siyanür bileşikleri günümüzde metal kaplamacılık, metal yüzey temizliği, kuyumculuk, plastik sanayii, madencilik, fotoğrafçılık, ziraî ilaç, gübre sanayii gibi pek çok endüstriyel alanda kullanılmaktadır. Acil hipertansiyon tedavisinde kullanılan sodyum nitroprussid de tiyosiyanat içermektedir. Erik, kiraz, kayısı, şeftali, acı badem gibi meyvelerin çekirdeklerinde bulunan amigdalin maddesi midede hidrojen siyanüre dönüşebilmektedir. Kapalı ortam yangınlarında yanan plastik ve poliakrilik maddelerden siyanür gazları açığa çıkabilmektedir. Yangın kurbanlarının kanlarında toksik düzeyde siyanür tesbit edilmiştir
Yaklaşık 150 yıllık bir yöntem olmasına rağmen, 1980’lerden itibaren altın madenciliğinde cevherden elde edilen altını zenginleştirmede siyanür kullanımının yaygınlaşması, insan ve doğa üzerine olumsuz etkileri ile birlikte siyanürü ülke ve dünya gündemine taşımıştır. Siyanür aynı zamanda, kimyasal silah yapımında, toplu intiharlarda, soykırımlarda kullanımı ile tarihsel bir kötü şöhretin de sahibidir. Siyanür katı, sıvı ve gaz halinde bulunabilir. Sıvı ve gaz hali (hidrojen siyanür) renksiz, katı hali (siyanür tuzları sodyum ve potasyum siyanür gibi) ise beyaz renklidir. İnhalasyon yolu ile, cilt yolu ile ya da oral yolla maruz kalınabilir.
Siyanür pek çok gıda, evsel ve endüstriyel üründe bulunabilen, elde edilmesi son derece kolay ancak bir o kadar da ölümcül bir zehirdir. Kazara, intihar amacıyla ya da öldürme amaçlı maruziyetler söz konusudur. Mesleki olarak siyanür ya da siyanür içeren bileşiklerin kullanıldığı ortamlarda hidrojen siyanür gazına inhalasyon yolu ile; siyanür tuzlarına cilt yolu ile ya da siyanürle kontamine olmuş gıdaların oral alımı ile maruziyet gelişebilir. Hastane ortamında uzun süre sodyum nitroprussid tedavisi altında kalanlarda, siyanojenik glikozidler içeren bitkisel ürünleri alanlarda siyanür intoksikasyonu gelişebilir. Yine dikkatlerden kaçan önemli bir konu; yün, ipek, akrilik, poliüretan, melamin ve poliamid plastik gibi maddeleri içeren kapalı ortam yangınlarında bol miktarda hidrojen siyanür gazının açığa çıktığıdır. Bu tip yangınlara maruz kalanlarda siyanür gazı inhalasyonu karbonmonoksit kadar mortalite ve morbiditeye katkı sağlayan bir faktördür
Özellikle inhalasyon yolu ile maruziyetlerde toksisite oldukça erken ve daha ciddi boyutlarda ortaya çıkmaktadır. Siyanür toksik etkisini hücresel düzeyde oksijen kullanımını bozarak gösterir. Oksidatif fosforilasyonun son basamağı olan ve sitokrom aa3 enzimi tarafından moleküler oksijenin suya indirgenmesi reaksiyonunun inhibisyonu temel fizyolojik etkisidir. Siyanür metal içeren enzimlere yüksek afinite gösterir ve bu inhibisyonu sitokrom enziminin hem parçasındaki ferrik (Fe+3) formdaki demir iyonuna bağlanarak gerçekleştirir. Bozulmuş oksidatif fosforilasyonun bir sonucu olarak dokulara normal oksijen ulaşmasına rağmen hücresel düzeyde hipoksi ortaya çıkmaktadır. Yine pirüvatın laktata anaerobik indirgenmesi ve adenozin difosfatın adenozin trifosfata dönüşümündeki yetersizlik ciddi metabolik asidozla sonuçlanır
Sitokrom aa3 inhibisyonu dışında başka mekanizmalarında söz konusu olduğu bildirilmiştir. Özellikle ciddi zehirlenmelerde pulmoner arteriyoler ve/veya koroner arteriyel vazokonstrüksiyon görülebildiği, buna bağlı azalmış kardiyak atım ve kardiyojenik şok, pulmoner ödem gelişebildiği bildirilmiştir
Bu tabloların mekanizması yeterince açık değildir. Siyanür ile akut ve kronik zehirlenme söz konusu olmaktadır. Akut zehirlenmede klinik bulguların ortaya çıkışı alınan siyanürün cinsine, konsantrasyonuna ve alınma yoluna bağlı olarak değişmekle birlikte genellikle çok hızlıdır. Hidrojen siyanür gazı için median letal doz (LD50) 200 ppm konsantrasyonda 30 dk maruziyet veya 600-700 ppm konsantrasyonda 5 dk maruziyet olarak tahmin edilmektedir. Oral alımda ise 50 mg kadar küçük dozlarda ölüm bildirilmekle birlikte yetişkinlerde potasyum ya da sodyum siyanür için LD50 140-250 mg olarak tahmin edilmektedir
Sık görülen klinik bulgular belirtilenler dışında gastrointestinal olarak bulantı, kusma, karın ağrısı; ciltte kiraz kırmızısı renklenme ve nefeste acı badem kokusu gibi bulgulara da rastlanabilir. İnhalasyon yoluyla maruziyette klinik bulgular saniyeler içinde, ölüm ise dakikalar içinde gerçekleşebilir. Oral alımda ise emilim daha yavaştır
Bu durum yüksek konsantrasyonda siyanür alımı ile ilişkili olabilir. Siyanür zehirlenmesinin tanısında hikaye ve klinik bulgular oldukça önem taşımaktadır. Çoğu zaman kan siyanür seviyesini ya da diğer laboratuar sonuçlarını bekleyecek kadar zaman olmadığı için acil hekimi anamnez ve klinik bulguları süratle değerlendirmeli, şüpheli durumda vakit geçirmeden spesifik tedaviyi başlatmalıdır. Özellikle artmış anyon açıklı metabolik asidoz ile birlikte normal PaO2 seviyelerinin olduğu durumlarda siyanür zehirlenmesi göz önünde bulundurulmalıdır
Tedavinin esasını %100 oksijen, kardiyopulmoner destek, sıvı resüsitasyonu ve spesifik antidot tedavisi oluşturur. ABC değerlendirmesinin ardından etkin havayolu ve gerekirse mekanik ventilasyon desteği ile birlikte %100 O2 verilmelidir. PaO2 basıncı normal olsa bile %100 O2 ’e devam edilmelidir. Spesifik antidot tedavisi mümkün olan en kısa sürede hatta mümkünse hastane öncesi dönemde başlatılmalıdır
Bu amaçla kullanılmak üzere hazırlanmış ve amil nitrit, sodyum nitrit ve sodyum tiyosülfat içeren siyanür antidot kitleri mevcuttur (Lilly Cyanide Kit™). Önce amil nitrit ampul kırılarak 30 sn süre ile hastaya koklatılmalıdır. Sonra 10 cc %3’lük 300 mg sodyum nitrit iv yolla 2.5- 5 cc/dk hızında verilir (çocuk dozu 0.2 cc/kg). Daha sonra da 50 ml %25’lik 12.5 g sodyum tiyosülfat verilir (çocuk dozu Hb: 12 g/dl olduğunda 1.65 cc/kg). Semptomlar ısrar ederse yarı dozda tekrarlanabilirler
Ancak nitratların ciddi hipotansiyon ve methemoglobinemi yapıcı etkilerinden dolayı tanının çok kesin olmadığı durumlarda hastane öncesi ortamda uygulanması çok önerilmemektedir. Hastane uygulamalarında ise hemodinamik açıdan ve methemoglobin 14 düzeyleri açısından hasta yakından izlenmelidir. Sodyum tiyosülfat tanının kesin olmadığı durumlarda ampirik tedavi açısından daha güvenlidir
Dicobalt edetate (Kelocyanor™) güçlü bir siyanür antagonistidir. Ancak siyanürün olmadığı durumlarda toksisitesi arttığı için siyanür zehirlenmesinin belirsiz olduğu durumlarda kullanımı sorun oluşturabilir
Yan etki potansiyeli düşük bir antidot ise bizim de hastamıza uyguladığımız hidroksokobalamin(vitamin B12a)’dir. Cyanokit™ adlı preparatı her biri 2.5 gr hidroksokobalamin içeren iki vialden oluşur. 70 mg/kg dozunda 30 dk üzerinde infüze edilir. Hidroksokobalamin ciddi hipotansiyon ve methemoglobinemi oluşturmaması ile nitritlere üstündür. Bununla birlikte etkinliğinin de diğerlerine göre düşük olduğu ifade edilmektedir
Ancak tanının şüpheli olduğu durumlar için iyi bir seçenek olabileceği ileri sürülmüştür
Öte yandan sodyum nitrit ve sodyum tiyosülfatla birlikte de kullanılabileceğini, yine siyanür toksisitesinden korumak için nitroprussid ile eş zamanlı verilebileceğini bildiren yayınlarda vardır
Ancak yine de anılan antidotların şüpheli zehirlenme vakalarında ampirik olarak rahatlıkla kullanılabileceğini ya da hangisinin daha güvenli olduğunu gösteren geniş çaplı çalışmalar yoktur
Dimetilaminofenol (DMAP) methemoglobin indükleyici bir ajan olarak kullanılan (5 ml %5 solüsyonu 250 mg etken madde içerir) bir diğer alternatif antidottur. Kas içi uygulamanın da iv uygulama kadar etkin olduğu bildirilmiştir
Diğer yardımcı tedaviler arasında aktif kömür uygulaması ve hiperbarik oksijen tedavisi (HBO) sayılabilir. Aktif kömür uygulamasının yararı sınırlı da olsa, kontrendike değilse ve beraberinde başka maddelerin alınmış olma ihtimali varsa uygulanması yararlı olabilir. HBO tedavisinin etkinliği de tartışmalı olmasına rağmen özellikle duman inhalasyonuna bağlı maruziyetlerde ve beraberinde karbonmonoksit zehirlenmesi ihtimalinin de olduğu durumlarda dikkate alınmalıdır
Siyanür zehirlenmesi sık rastlanmayan ancak yüksek mortalite potansiyeli taşıyan bir zehirlenme türüdür. Erken tanıma, erken spesifik tedavi başlatmanın mortalite ve morbidite ile yakın ilişkisi vardır. Yüksek maliyetli bu antidotların her sağlık kuruluşunda bulundurulması sık karşılaşılmayan bu zehirlenme türü için çok ekonomik görülmeyebilir. Ancak en azından il içinde temin edilebilirliğinin sağlanması mortalitelerin önüne geçebilir.
Siyanür zehirlenmesinde kullanılabilen antidotlar
Siyanür maruz kalınan miktara bağlı olarak dakikalar içinde insanı öldürebilen, hem eski hem de modern çağların en önemli mitokondrial toksinlerinden biridir. Zehirlenme durumunda antidot tedavisine süratle başlanmasının son derece önemli olması nedeniyle insanlardaki siyanür zehirlenmeleri genelde %95 oranında ölümle sonuçlanmaktadır. Erişkinlerin oral olarak maruz kalması durumunda HCN’ün öldürücü dozu 50-100 mg, KCN’ün öldürücü dozu ise 150-250 mg olarak bildirilmektedir. Ancak süratle tedavi olma fırsatı bulabilen kurbanlardan 3 gram KCN’e maruz kalmış olanların bile kurtarılabildikleri rapor edilmiştir. Ölüm oranı, maruz kalınan miktara bağlı olmakla birlikte, maruz kalınan siyanürün formuna ve maruz kalma yoluna da bağlıdır. Siyanür zehirlenmesinin spesifik olmayan işaret ve semptomları; baş ağrısı, baş dönmesi, bulantı, kusma, konfüzyon, dışkı / idrar tutamama ve sonuçta koma şeklinde sıralanabilir. Dispne, hareketlerde inkoordinasyon, kalp düzensizlikleri, konvülsif nöbetler, koma ve solunum yetmezliği sonrasında ölüm meydana gelir.
Toksik etki mekanizması;
Siyanürün toksik etkisi öncelikle sitokrom oksidaz enziminin inhibisyonuna bağlı olarak meydana gelen anoksiye bağlıdır. Siyanür bu enzimde yer alan “hem” molekülüne bağlanarak “siyanür-hem sitokrom oksidaz” kompleksini oluşturur ve bu enzimi ortamdaki oksijeni kullanamaz hale getirmektedir. Sonuçta ortamda var olan oksijenin kullanılamaması durumu kandaki oksijen konsantrasyonunun normalin üzerine yükselmesine sebep olarak cildin pembe-kiraz kırmızısı renge dönmesine sebep olmaktadır ki cildin bu rengi siyanür zehirlenmesinin teşhisini kolaylaştırmaktadır. Sitokrom oksidazın inhibe olması sonuçta mitokondrideki elektron transfer zincirinin ve sonrasında da oksidatif fosforilasyonun bloke olmasına sebep olmaktadır. Buna bağlı olarak ATP sentezinin azalması ve aynı anda laktik asidin yükselmesi dokularda hipoksi ve metabolik asidoza sebep olmaktadır.
Antidot tedavisi;
Siyanür toksisitesi son derece hızlı başlar. Bu nedenle de antidot tedavisinin aynı hızla başlaması hayati öneme sahiptir. Aşağıda en çok bilinen antidotlardan kısaca söz edilmiştir.
1-Methemoglobin oluşturan antidotlar;
Hızlı detoksifikasyonun sağlanmasında temel hedef siyanür tarafından inhibe olmuş olan sitokrom oksidazın serbest hale getirilmesidir. Bu hedef genelde kanda Fe+3 miktarının arttırılması ile gerçekleştirilmektedir. Siyanür, methemoglobinde ve sitoksrom oksidaz da yer alan Fe+3 ile yarışmalı olarak kompleks oluşturabilme kabiliyetine sahiptir ancak her iki molekülünde ortamda var olması durumunda methemoglobinde yer alan Fe+3 ile komplex oluşturmayı tercih eder. Bu durumda siyanürün sitokrom oksidazda oluşturduğu inhibisyon sona ermiş olur (çünkü siyanür methemoglobinde yer alan Fe+3 ile kompleks oluşturur). Bu nedenle kanda methemoglobin (Fe+3 merkezi oluşturabilen) kimyasal maddeler siyanür zehirlenmelerinde kullanılabilecek en önemli antidot grubunu oluşturmaktadırlar. Bu antidotlar aşağıda sıralanmıştır.
a-Amil nitrit; siyanür zehirlenmelerinde “amil nitrit” koklanması eski zamanlardan beri bilinen bir ilk yardım yöntemidir. Ancak amil nitrit koklanması (inhale edilmesi) ancak %6 oranında methemoglobin oluşturabilmektedir. Oysa LD50 (KCN için sıçanlardaki LD50 = 7.48 mg/kg) dozunda maruz kalan bir yetişkinde en az %15 oranında methemoglobin oluşturulması gereklidir. İnalasyon yolu ile alınması nedeni ile kolay ve hızlı uygulanabilir olması en önemli özelliğidir.
b-Sodyum nitrit: Methemoglobin oluşturma süresi nispeten yavaş olmasına rağmen siyanür zehirlenmesinde en yaygın olarak kullanılan antidot dur. İntravenöz olarak uygulandığında 12 dakikada yaklaşık %40 oranında methemoglobin oluşturabilmektedir.
c-4-Dimetilaminofenol (DMAP): Sodyum nitrite göre çok daha hızlı methemoglobin oluşturması nedeni ile özellikle Almanya’da tercih edilen bir antidot dur. 3.25 mg/kg dozda intravenöz olarak uygulanan DMAP 1 dakika içinde %15, 10 dakika içinde de %30 methemoglobin oluşturabilme kapasitesine sahiptir. Ancak bireysel hassasiyet farklılıkları nedeni ile dikkatli kullanılmalıdır.
d-Hidroksilamin: Hızla methemoglobin oluşturma kapasitesine sahip diğer bir antidot dur.
2-Kobalt içeren antidotlar;
Kobaltın siyanür ile stabil bir komplex oluşturabilme kapasitesine sahip olması onun siyanür zehirlenmelerinde antidot olarak kullanılmasını sağlamaktadır.
a-Dikobalt edetate (Kelocyanor): İngiltere ve Fansa’da şu anda 300 mg dikobalt edetat (glukoz içindeki solüsyonu) siyanür zehirlenmelerinde kullanılan bir antidot dur. Ancak, kusma, ürtiker, anaflaktik şok ve hipotansiyon gibi ciddi yan etkilerine dikkat edilmelidir.
b-Hidroksokobalamin: Belki de en umut verici antidot olarak karşımıza çıkmaktadır. Hidroksikobalamin deki hidroksi grubunun siyanür ile yer değiştirmesi ile sonuçta nontoksik siyanokobalamin (Vitamin B12) meydana gelmektedir. Ancak çok yüksek konsantrasyonda kullanılmasının gerekli olması bu antidotun kullanımını sınırlandırmaktadır. Yüksek konsantrasyonlarda kullanılması anaflaktik reaksiyon ve akne gibi yan etki risklerini ortaya çıkarmaktadır.