Diyare en sık görülen hastalıklardan biridir. Oral rehidrasyon, diyare tedavisinin temeli olmuştur. Loperamid gibi antimotility ilaçların sebep oldukları yan etkilerinden dolayı, tedaviye sınırlı etkileri olmuştur. Bu nedenle Rasekadotril gibi enkefalinaz inhibisyonu yaparak, endojen enkefalin aktivitesini güçlendiren güvenli ve etkili bir salgı önleyici ilaç üretildi. Enkefalin, vücuttaki nosisepsiyon(acının algılanması)’un düzenlenmesinde rol oynayan bir pentapeptit’tir. Enkefalinler, dahili olarak türetildiği ve vücudun opioid reseptörlerine bağlandıkları için endojen ligandlar olarak adlandırılır. 1975 yılında keşfedilmiş biri lösin içeren, diğeri de metiyonin içeren iki enkefalin türü bulunmuştur. Enkefalin ayrıca insan vücudunda beyinde önemli bir sinyal mölekülü olarak aktivite gerçekleştiren bir nöropeptit olarak kabul edilir. Enkefalinler beyinde ve adrenal medulla hücrelerinde yüksek konsantrasyonda bulunur. Acıya yanıt olarak, norepinefrin hormonu gibi endorfinler ile birlikte salınır.
Bu polipeptit’in, özellikle hipokampüs ve prefrontal korteks bölgelerinde, stresli bir cevap sırasında beynin işleyişi ile bağlantılı olduğu gösterilmiştir. Bir stres yanıtı sırasında, birkaç Met-enkefalin analoğu hipokampüste aktiviteyi arttırırken, Leuenkefalin analogları ve aynı zamanda somatostatin hormonunun azaldığı görüldü. Rasekadotril (asetorfan) akut diyarenin tedavisinde kullanılan oral bir enkefalinaz inhibitörüdür. Endojen enkefalinlerin parçalanmasını önleyerek bağırsak lümeninde bulunan su ve elektrolitlerin aşırı salgılanmasını (hiperskresyon) azaltır. Rasekadotril tedavisi plasebo ile karşılaştırıldığında akut diyare insidansını, süresini ve diyare ile ilişkili semptomları azaltır. Rasekadotril, aktif metabolit olan tiorfan’a hızla hidrolize olan bir ön ilaç (plazma konsantrasyonları düşük ve hızlı bir şekilde elimine edilen ilaçlar) ‘tır.
Tiorfan, çeşitli dokularda özellikle ince bağırsağın epitelinde bulunan hücre membran peptidaz enzimi enkefalinaz inhibitörüdür. Bu enzim eksojen peptidazın sindirilmesini ve enkefalin gibi endojen peptidazın yıkımını sağlar. Rasekadotril enkefalinleri enzimatik degredasyondan korur. Böylece ince bağırsaktaki enkefalinerjik sinapslarda etkisini uzatır ve hipersekresyonu azaltır.Rasekadotril abdominal distansiyon oluşturmamıştır. Klinik geliştirme sırasında, rasekadotril plasebo ile karıştırılabilir oranda sekonder kabızlık meydana getirmiştir.
Farmakokinetik özellikleri incelendiğinde, 14C işaretli rasekadotril’in tek doz oral uygulanmasından sonra, plazmada ölçülen radyokarbon maruziyeti kan hücrelerindekine göre 3 misli daha yüksektir. Bu nedenle ilaç, kan hücrelerine önemli ölçüde bağlanmaz. Rasekadotril aktif metabolitinin (tiorfan) yüzde doksanı, plazma proteinlerine, esas olarak albümine bağlanır.
Rasekadotril’in enkefalinaz inhibisyonu plazma pik süresi yaklaşık 2 saattir ve 1.5 mg/kg’lık doz ile %90’lık inhibisyonuna karşılık gelir. Plazma enkefalinaz inhibisyonu süresi yaklaşık 8 saattir. Rasekadotril’in yarılanma ömrü, plazma enkefalinaz inhibisyonu ile ölçülür ve yaklaşık 3 saattir
———————————
Aşağıdakilerden hangisi periferde enkefalinazı inhibe ederek viral etkenlere bağlı akut diyare tedavisinde kullanılır?
A) Telotristat
B) Eluksadolin
C) Krofelemer
D) Teduglutid
E) Rasekadotril *****
Rasekadotril, periferde enkefalinazı inhibe ederek viral etkenlere bağlı akut diyarede kullanılır.
Telotristat, triptofan hidroksilazı inhibe ederek karsinoidde görülen diyare tedavisinde kullanılır.
Krofelemer, barsakta klorürden zengin sıvıyı azaltır. Viral etkenlere bağlı diyare tedavisinde kullanılır.
——————-
Bir enkefalinaz inhibitörü , endojen enkefalin opioid peptidlerini parçalayan enzimlerin enkefalinaz sınıfının bir veya daha fazla üyesini inhibe eden bir tür enzim inhibitörüdür .
Örnekler arasında rasekadotril , ubenimex (bestatin), RB-101 ve D -fenilalanin ile endojen opioid peptitler opiorfin ve spinorfin yer alır .
Ayrıca RB-3007 , Semax ve Selank’ı da içerir . Analjezik , anticraving , antidepresan , anksiyolitik ve antidiyare etkileri enkefalinaz inhibitörlerinin ortak özellikleridir.
Aminopeptidase N (APN/CD13)
Neutral endopeptidase (NEP/CD10)
NEP İnhibitörü, Raceccadotril
Dual NEP / APN İnhibitörü, Kelatophan