Toplumda obesitenin en sık nedeni aşağıdaki hangi genetik mutasyona bağlı gözlenir?
A) Leptin
B) CD46
C) MC4-R **
D) GLP-1
E) IGF-1
Toplumda obezite ile ilişkili en sık gözlenen mutasyon Melanokortin-4 reseptör (MC4R) mutasyondur.
Cevap C
Obezite, son birkaç yılda bütün ülkelerde oldukça yaygın olarak görülen, çevresel ve genetik faktörlerin etkilediği multifaktöriyel bir hastalık olup erken mortalite, metabolik ve kardiyovasküler komplikasyonlar için bir risk faktörüdür. Öbezitede kalıtımın rolünüm olduğunu destekleyen en önemli bulgular, monozigotik ikizlerde vücut kitle indeksi (BMI) ile yapılan çalışmalardan elde edilmiştir. Bu araştırmalarda, monozigotik ikizlerde bulunan uyumun dizigotik ikizlerdekinden yüksek olması kalıtımın etkisini göstermektedir. Ayrıca, ailesel eğilim de obezitenin en güçlü genetik komponentidir.
MC4R’nin POMC’den üretilen yüksek afiniteli ligand olan alfa melonosit stimulan hormon (α-MSH) ile bağlanmasının beslenmeyi inhibe ettiğini göstermektedir
Genellikle dominant daha nadir olarak da resesif formda MC4R’deki mutasyonlar, farklı popülasyonlarda %0,5-6 arasında prevalans ile kalıtsal erken başlangıçlı obezitenin en yaygın nedeni olarak gösterilmektedir
Obezitede genetik faktörlerin rolü komplekstir. Obezitenin monogenik formunu oluşturan insan genleri ikiye ayrılır. Birinci grupta leptin, leptin reseptörü ve POMC’yi kodlayan genler vardır. İkinci grupta ise, MC4R genindeki mutasyonlar bulunmaktadır ve bu mutasyonlar, sendromik olmayan obezite ile ilişkilidir.
MC4R geni, en çok yaygın olan obezite genidir ve obezite olgularının % 1-4’ünü içerir. Obezitenin bu monofaktöriyel formuna neden olan gen mutasyonları, vücut ağırlık regülasyon yolağını içermekte olup tedavi amaçlı ilaç geliştirilmesinde yeni hedefler ortaya çıkarmıştır.
Obezitenin diğer yaygın formları ise poligeniktir.
Bu poligenik obezite genlerinin araştırılmasında, iki farklı yaklaşım uygulanmıştır. Birincisi, biyolojik rollerinin temelinde obezitede rolü olabileceği düşünülen aday gen çalışmaları, diğeri ise linkage analizleri ile yapılan genom boyunca taramalardır. Sonuç olarak bulunan mutasyonlar, obezite olgularının küçük bir kısmını açıklamaktadır. Bu alanda, obezitenin gelişimine ilişkin diğer genlerin bulunduğu kromozomal bölgeleri ortaya çıkarmak için çok sayıda polimorfik markerlerin kullanıldığı genom tarama çalışmalarına ihtiyaç vardır
Obezite, hem çevresel hem de genetik faktörler tarafından tetiklenen çok faktörlü bir hastalıktır. Yapılan çalışmalarda VKİ’deki varyasyonun yaklaşık üçte ikisinin genetik faktörler ile ilişkili olabileceği tahmin edilmektedir
Genom çalışmalarında obeziteye yatkınlık gösteren çeşitli varyantlar tanımlanmıştır. Ancak bu varyantlar obezitenin genetik temelinin sadece çok az bir kısmını açıklamaktadır
Son yirmi yılda yapılan genetik ve moleküler çalışmalar sonucunda, leptin tarafından yönlendirilen santral melanokortin yolu, vücut ağırlığını ve enerji homeostazını düzenleyen kritik sinyal sistemi olarak ortaya çıkmıştır. Leptin-melanokortin sinyalleşme düzeneğini oluşturan proteinleri kodlayan genlerde işlev kaybı, erken çocukluk döneminde hiperfaji ile karakterize ciddi obeziteye ve çeşitli endokrin ve immün bozukluklara neden olur
Leptin-melanokortin yolağındaki, leptin (LEP), leptin reseptörü (LEPR), melanokortin 4 reseptörü (MC4R), proprotein konvertaz subtilisin / keksin tip 1-2 (PCSK1/2) ve pro-opimelanokortin (POMC)’deki çok sayıda farklı nadir genetik varyantın, monogenik obezite formlarına neden olduğu gösterilmiştir.
Ayrıca daha yakın zamanda bulunan, muhtemelen leptin bağımsız, vücut ağırlığı ve enerji dengesinin düzenlenmesinde rol oynayan, beyin derive nörotropik faktör (BDNF) ve reseptörü, tropomyosin reseptör kinazı (NTRK2) ve transkripsiyon faktör single-minded 1 (SIM-1) gibi sistemlerden gelen sinyallerin de melanokortin yolununda etkili olabileceği bildirilmiştir
