Kırk üç yaşında bayan hasta halsizlik ve kaşıntı ile başvuruyor. Fizik muayenesinde saptanamıyor. Laboratuar tetkiklerinde ALT: 60 IU/L, GGT: 240 IU/L, ALP 810 IU/Lsaptanıyor. Yapılan karaciğer ultrasonografisi normal izleniyor. Hepatit paneline ait viral markerlerı da negatif olarak bulunuyor. Bu hastada en olası tanı aşağıdakilerden hangisidir?
A) Primer Biliyer siroz
B) Koledokolitiazis
C) Hepatosellüler kanser
D) Otoimmün ( Lupoid ) Hepatit
E) Alkolik siroz
CEVAP: A
PRİMER BİLİYER SİROZ (PBC)
Genç bayan ve kaşıntı ile karekterizedir.
Etyoloji: İdiyopatiktir.
IL12A ve IL12RB2 polimorfizmlerinin, hastalığın etiyolojisinde önemli olduğunu ortaya koydu. 2012’de iki bağımsız PBC ilişkilendirme çalışması, TYK2 , SH2B3 ve TNFSF11 gibi sitokin düzenlemesinde yer alan birçok genin dahil olduğu 26 ile ilişkili toplam genomik bölge sayısını artırdı .
2.000’den fazla hasta üzerinde yapılan bir araştırma, bu durumla ilişkili gibi görünen bir gen olan POGLUT1‘i tanımladı. Daha önceki çalışmalar da bu genin dahil olabileceğini öne sürmüştür. İlgili protein, bir endoplazmik retikulum O-glukosiltransferazdır.
Çevresel bir Gram-negatif Alphaproteobacterium — Novosphingobium aromaticivorans , bu organizma için etiyolojik bir rol öneren birkaç raporla bu hastalıkla ilişkilendirilmiştir. Mekanizma, bakteri proteinleri ile karaciğer hücrelerinin mitokondriyal proteinleri arasında bir çapraz reaksiyon gibi görünmektedir. CD101’i kodlayan gen, konakçının bu hastalığa duyarlılığında da rol oynayabilir.
Mitokondriyal piruvat dehidrojenaz kompleksine (PDC-E2) karşı immün toleranstaki bir başarısızlık , antijenin anatomik lokalizasyona yol açan apoptotik cisimlere veya “apopotoplara” dökülmesiyle birincil nedendir.
Patoloji: İnterlobuler orta boy safra kanallarında hasar vardır. Hasar kronik granülomatöz inflamasyona bağlıdır. Progresif inflamasyon ve fibrozis portal alanlardan karaciğer parankimine yayılır ve sonuçta siroza neden olur. Safra kanallarındaki kırmızı lezyonlar patognomoniktir.
PBC’nin immünolojik bir temeli vardır ve bir otoimmün bozukluk olarak sınıflandırılır. Karaciğerin küçük safra kanallarının yavaş ve ilerleyici yıkımından kaynaklanır, intralobüler kanallar ve Hering kanalları (intrahepatik kanallar) hastalığın erken dönemlerinde etkilenir.
PBC’li çoğu insanda (%90’dan fazla), mitokondride bulunan bir enzim kompleksi olan piruvat dehidrojenaz kompleksine (PDC-E2) karşı antimitokondriyal antikorlar (AMA’lar) bulunur .
Klinik:
Erken dönemde yorgunluk, uyku hali, artralji gibi non spesifik semptomlar olabilir. Kaşıntı hepatobiliyer hastalığı düşündüren ilk ve en önemli semptomdur. Sarılık kaşıntıdan aylar hatta yıllar sonra gelişir. Kaşıntıdan safra asitleri sorumlu tutulmaktadırlar ancak kanıtlanmamıştır.
Yaygın birliktelikler arasında Sjögren sendromu , sistemik skleroz , romatoid artrit , lupus , hipotiroidizm ve çölyak hastalığı yer alır
Kaşıntı mutlaka olurken sarılık her vakada görülmeyebilir. Karın ağrısı, ateş gibi semptomlar olsa da ana safra kanalları etkilenmemiştir. Yağ malabsorbsiyonu meydana gelebilir. Yağ malabsorbsiyonuna bağlı bulgular ortaya çıkabilir.
Başlangıçta hastaların beslenmeleri iyidir ancak hastalık ilerledikçe kilo kaybı olur. Hastaların bir kısmında özellikle gözler etrafında olmak üzere, el bileklerinde,dizlerde, dirseklerde ve kalçalarda ksantomlar bulunur. En son dönemde siroz bulguları ortaya çıkar.
Eşlik eden hastalıklar: En sık Hashimoto tiroiditi eşlik eder. Hastalarda yağda çözünen vitaminlerin eksikliği sık görülür.
Histopatoloji aşamaları (Ludwig ve Scheuer sistemleri tarafından)
Aşama 1 – portal aşaması: Normal boyutlu triadlar, portal inflamasyon, ince safra kanalı hasarı: Granülomlar genellikle bu aşamada tespit edilir.
Aşama 2 – periportal aşama: Genişlemiş triadlar, periportal fibroz ve / veya iltihaplanma, tipik olarak küçük safra kanallarının çoğalmasının bulunmasıyla karakterize edilir
Aşama 3 – septal aşama: Aktif ve/veya pasif fibröz septa
Aşama 4 – biliyer siroz: Nodüller mevcut, çelenk veya yapboz deseni
Tanı:
1. Kolestaz enzimleri artmıştır. Asemptomatik bir kadında ALP ve GGT yüksekliği varsa PBS düşünülmelidir.
2. Antimitokondrial antikorlar hastaların % 95’inde vardır.
3. Kolesterol ve HDL kolesterol artmıştır.
4. Ultrason biliyer obstrüksiyonu göstermez.
5. Kesin tanı: Karaciğer biyopsisinde orta boy safra yolu hasarının gösterilmesi ile konur.
Karaciğer enzim testlerindeki anormallikler genellikle mevcuttur ve erken hastalıkta yüksek gama-glutamil transferaz ve alkalin fosfataz bulunur. Bilirubinde yükselmeler ilerlemiş hastalıkta ortaya çıkar.
Antimitokondriyal antikorlar , hastaların %90-95’inde ve kontrollerin yalnızca %1’inde bulunan PBC için karakteristik serolojik belirteçtir. PBC hastalarında, mitokondride bulunan bir enzim kompleksi olan piruvat dehidrogenaz kompleksine (PDC-E2) karşı AMA vardır . AMA negatif olan ancak PBC’ye benzer hastalığı olan kişilerde, daha hassas tespit yöntemleri kullanıldığında AMA’lara sahip oldukları bulunmuştur.
Diğer oto-antikorlar mevcut olabilir:
Antinükleer antikor ölçümleri, spesifik olmadıkları için PBC için tanısal değildir, ancak prognozda rolleri olabilir.
Anti-glikoprotein-210 antikorları ve daha az derecede anti-p62 antikorları , hastalığın son dönem karaciğer yetmezliğine doğru ilerlemesi ile ilişkilidir. Anti-gp210 antikorları, PBC hastalarının %47’sinde bulunur.
Anti-sentromer antikorları sıklıkla gelişmekte olan portal hipertansiyon ile ilişkilidir.
Anti-np62 ve anti-sp100 de PBC ile birlikte bulunur.
Abdominal ultrason , manyetik rezonans kolanjiyopankreatografi veya BT taraması genellikle safra kanallarının tıkanmasını dışlamak için yapılır. Diğer safra kanalı hastalıkları veya safra taşları gibi sekonder biliyer siroza neden olan bir durumun dışlanması gerekiyorsa bu gerekli olabilir. Karaciğer biyopsisi yardımcı olabilir ve bazı hastalarda olduğu gibi belirsizlik devam ederse, safra kanalının endoskopik bir incelemesi olan endoskopik retrograd kolanjiyopankreatografi yapılabilir.
Tedavi:
1. Ursodeoksikolik asit: Karaciğer fonksiyon testlerini düzeltir, hastalığın histolojik progresyonunu yavaşlatır.
2. İmmünsüpresif tedavi etkilidir.
3. Karaciğer yetmezliği geliştiğinde karaciğer transplantasyonu yapılmalıdır.
4. Kolestazın yol açtığı kaşıntı ve malabsorbsiyon tedavi edilmelidir.
Tedavide, Ursodeoxycholic acid, obeticholic acid, cholestyramine kullanılır.
OCA “obeticholic acid”; farnesoid X receptor agonistidir.
Fibratlar; bezafibrate ve fenofibrate, PPAR-alpha selective agonistleridir.
Chlorambucil, colchicine, cyclosporine, corticosteroids, azathioprine, malotilate, methotrexate, mycophenolate mofetil, penicillamine, thalidomide ve budesonide de kullanılır.
Kaşıntıda, pruritus için anion-exchange resins olarak “cholestyramine, colestipol, colesevalam” ayrıca rifampicin, naltrexone, sertraline de kullanılır.
