Romatoid artiritli hastalarda pseudofelty sendromu olarak bilinen, kemik iliği ve periferik kanda lenfositoz ve CD3 sitotoksik T lenfositlerin klonal proliferasyonu ile giden hastalık aşağıdakilerden hangisidir?
A) Sistemik histiositoz
B) Cogan sendromu
C) Hipereozinofilik sendrom
D) Large granüler lenfosit (LGL) sendromu
E) Sistemik mastositoz
Cevap D
RA lı hastaların kanında %5-10 LGL hücrelerinden olabilir. Felty (RA + splenomegali ve nötropeni ) sendromunda ise %30-40 oranında olur.
Klinik benzese de Pseudofelty (LGL sendromu)ayrı bir durumdur. CD 3 + T lenfosit proliferasyonu ve periferik kanda lenfositoz olur.
———————————
T hücreli large granüler lenfositik lösemi aşağıdaki hastalıklardan hangisi ile beraber olabilir?
a-İnklüzyon cisimli myozit ****
b-SLE
c-Behçet hastalığı
d-Wegener granülomatozu
e-Dermatomyozit
T-cell large granular lymphocyte leukemia (T-LGLL), periferik kandaki büyük granüler lenfositlerde (LGL’ler) açıklanamayan , kronik (> 6 ay) bir artış sergileyen kronik lenfoproliferatif bir hastalıktır .
Bu hastalık, yavaş bir klinik seyir ve tesadüfi keşif ile bilinir.
En yaygın fiziksel bulgu orta derecede splenomegalidir .
B semptomları vakaların üçte birinde görülür ve vakaların neredeyse yarısında anemi ve/veya nötropeniye bağlı tekrarlayan enfeksiyonlar görülür.
Tedavi; Birinci basamak tedavi, immünsüpresif tedavidir. Haftalık bir Metotreksat dozu (günlük Prednizon ile veya tek başına ) bazı hastalarda kısmi veya tam yanıta neden olabilirken, diğerleri Siklosporin veya Siklofosfamid gerektirebilir . Alemtuzumab, refrakter T hücreli büyük granüler lenfositik lösemi tedavisinde kullanılır. Kalsitrol ( D vitamininin aktif formu ) ile tedavinin, proinflamatuar sitokinleri azaltma kabiliyeti nedeniyle T-hücresi LGL’nin tedavisinde faydalı olabileceğini düşündürmektedir
1-Romatoid artrit, T-LGLL’li kişilerde yaygın olarak görülür ve Felty sendromuna benzer bir klinik tabloya yol açar.
2-İnklüzyon cisimcikli miyozit (IBM) ve T hücreli büyük granüler lenfositik (T-LGL) lösemi, sitotoksik CD8+ T hücrelerini içerir. Sporadic inclusion body myositis, sIBM olarak da bilinir.
Yaşlı erişkinlerde en sık görülen inflamatuar kas hastalığıdır. Hastalık, hem proksimal kasların ( gövdenin üzerinde veya yakınında bulunan ) hem de distal kasların (ellere veya ayaklara yakın), en çok parmak fleksörlerinde ve diz ekstansörlerinde yavaş ilerleyen zayıflık ve zayıflama ile karakterize edilir .
Large granüler lenfositik (LGL) lösemi, periferik kan ve kemik iliğinin belirli bir altgrup lenfositlerce infiltrasyonu, splenomegali ve sitopeniler (sıklıkla nötropeni) ile karakterize malign klonal bir hastalıktır. İki farklı immünofenotipik kökene sahiptirler.
1) CD 3 ve CD 57 pozitif, CD 56 negatif T hücre kökenli ve
2) CD 3 negatif, CD 56 pozitif NK hücre kökenli olanlar. T hücreli LGL (T-LGL) lösemi, Kuzey Amerika’daki kronik lenfoproliferatif hastalıkların %2-5’ini ve Asya’da ise %6’sını oluşturur.
T-LGL lösemi’nin ortalama başlangıç yaşı 60 olup; kadın erkek dağılımı eşittir. Sebebi ise tam bilinmemektedir. Matür post-timik T hücrelerinden köken aldığı düşünülmektedir. T hücreli LGL lösemi’den sıklıkla nötropeni, rekürren enfeksiyonlar, lenfositoz ve/veya anemi mevcutsa ve romatoid artrit eşlik ediyorsa şüphe edilir. Periferik kan hücrelerinin immünfenotipik ve morfolojik değerlendirmesi ile tanı konur. Tanıyı doğrulamak için kemik iliği aspirasyonu ve/veya biyopsisi bazı vakalarda, dalağın patolojik incelemesi ise nadiren gereklidir. T hücrelerini etkileyen birçok lenfomatöz ve lösemik durumla ayırıcı tanı yapılmalıdır.
Çoğu hastada yavaş klinik gidiş vardır ve ortalama yaşam 10 yılın üzerinde olduğundan, tanı anında tüm hastalarda tedavi endikasyonu yoktur. Asemptomatik hastalar 6-12 aylık aralıklarla izlenebilir ancak semptomatik hastalar tedavi edilmelidir. LGL lösemi mevcut tedavi yöntemleri ile kürabl bir hastalık değildir. Çok nadiren spontan remisyon görülür. Tedavinin esas amacı semptomları en aza indirebilmektir. İmmünsupresif tedavi (metotreksat, siklofosfamid, siklosporin) semptomatik hastalarda başlangıç tedavisinin köşe taşıdır.
Prednisolon, diğer immünsupresiflere eklendiğinde başlangıç cevabını hızlandırabilir. En olumlu sonuçlar düşük doz oral metotreksat, siklosporin veya siklofosfamidi tek ajan veya prednisolon ile beraber kullandığımızda alınır.
——————————-
BÜYÜK GRANÜLER LENFOSİTİK LÖSEMİ
Büyük granüler lenfositlerin (LGL) klonal hastalıkları T ve NK hücrelerinden köken alır. Dünya Sağlık Örgütü büyük granüler lenfositlerin klonal hastalıklarını T-hücre büyük granüler lenfositik lösemi, Agresif NK-hücre lösemi ve NK hücrelerinin kronik lenfoproliferatif hastalıkları olarak sınıflandırmıştır. Bu hastalıklar morfolojik olarak benzer hücre tiplerine sahip olmakla birlikte, yüzey fenotipik karakterleri, klinik tabloları ve prognozları farklıdır.
T-hücre büyük granüler lenfositik lösemi CD3+ büyük granüler lenfositlerin, agresif NK-hücre lösemi CD3- büyük granüler lenfositlerin klonal proliferasyonudur. T-hücre büyük granüler lenfositik lösemi ileri yaş hastalığıdır, kronik bir klinik seyir gösterir.
Agresif NK hücre lösemi ise genç erişkinlerde sıklıkla görülür, akut bir klinik tabloya sahiptir ve prognozu oldukça kötüdür. T-hücre büyük granüler lenfositik lösemili asemptomatik olgularda bekle-gör politikası uygulanır iken, tedavi endikasyonu olan semptomatik hastalar metotreksat, siklofosfamid veya siklosporin gibi immünsupresif ajanlar ile tedavi edilir.
Agresif NK-hücre lösemili olgular kemoterapi dirençlidir, akut lenfoblastik lösemi benzeri kombinasyon kemoterapileri ve takiben allojeneik kök hücre nakli ile tedavi edilmelidirler. NK hücrelerinin kronik lenfoproliferatif hastalıklarında klinik tablo ve tedavi yaklaşımı T-hücre büyük granüler lenfositik lösemiye benzer.
Büyük granüler lenfosit (LGL) lösemi ilk olarak 1985 yılında tanımlanmıştır
Dünya Sağlık Örgütü 2008 yılında LGL hastalıklarını matür T-hücre ve NK-hücre neoplazileri başlığı altında, T-hücre büyük granüler lenfositik lösemi (T-LGL), Agresif NK-hücre lösemi (ANKL, NK-LGL) ve NK hücrelerinin kronik lenfoproliferatif hastalıkları (Kronik NK-hücre lenfositoz) olarak sınflandırmıştır
Tanım
T-LGL lösemi, CD3+ LGL’lerin klonal proliferasyonu olarak tanımlanır. Tüm LGL lösemilerin %85’i T-LGL lösemidir.
Epidemiyoloji
Kuzey Amerika’da lenfoproliferatif hastalıkların %2-5 ini, Asya’da ise %5-6 kadarını oluşturur. Amerika Birleşik Devletleri’nde insidansı 1/10 milyon civarındadır
Hastalığın medyan görülme yaşı 60 yıldır. Olguların yalnızca %10 kadarı 40 yaşından gençtir ve çocuklarda oldukça nadirdir. Bayanlarda ve erkeklerde görülme oranları benzerdir. T-LGL lösemili olguların %15-40 kadarı başta romatoid artrit olmak üzere otoimmün hastalıklarla, %5-10 kadarı otoimmün sitopeniler ile, %10 kadarı diğer neoplaziler ile birliktelik gösterir. Ayrıca nadiren viral enfeksiyonlarla (HIV, CMV, EBV, HCV) birlikte ve post-transplantasyon (solid organ ve hematopoietik kök hücre nakli sonrası) dönemde de T-LGL lösemi olguları rapor edilmiştir.
Morfolojik ve İmmunfenotipik Özellikler
Periferal Kan
LGL’ler normal eritrositlerin yaklaşık iki kat büyüklüğünde (15-18 mikron çapında), nükleus stoplazma oranı yüksek, yuvarlak veya reniform çekirdekli ve stoplazmalarında kırmızı-mor renkli azurofilik granüller bulunan hücrelerdir.
Kemik İliği
Kemik iliği tutulumu hastaların %90 kadarında mevcuttur, interstisyel veya intrasinüzoidal lenfositik infiltrasyonlar şeklindedir. Hafif veya orta derecede retikülin fibrozis görülebilir. Genellikle granulosit matürasyonunda bozulma ve immatür hücre oranlarında artışlar saptanır. Monoklonal LGL oranı çekirdekli hücrelerin %50’den azını oluşturur.
Dalak
Dalak tutulumu hemen hemen tüm olgularda mevcuttur. Dalağın patolojik incelemesinde kırmızı pulpa kordları ve sinusoidlerin infiltrasyonu izlenir. Beyaz pulpa yapısı tipik olarak korunmuştur.
İmmunfenotip
T-LGL lösemilerin çoğu (%80-90) CD3+/CD8+/CD16+/CD57+, T-hücre reseptör (TCR)-αβ+, CD4-/CD56-/CD28- bir yüzey fenotipik görünüme sahiptir. Bazı olgularda CD8 ile birlikte veya CD8 ekspresyonu olmaksızın CD4 pozitif olabilir. CD4-/CD8- fenotip nadiren tanımlanmıştır. CD52 keza bu hücrelerde mevcuttur.
T-LGL lösemili hastaların yaklaşık yarısında killer immünglobulin-like reseptör (KIR, CD158) ekspresyonu tanımlanmıştır. Oldukça nadir rastlanan CD3+/CD56+ ve CD3+/CD26+ T-LGL lösemi subtipleri daha agresif bir seyir gösterir
Klinik Ve Laboratuvar Özellikler
T-LGL lösemi sinsi bir klinik seyir gösterir. Olguların üçte birinde herhangi bir semptom yoktur, rutin yapılan kan sayımlarında sitopeni/sitopeniler saptanması sonucu tanı konur
Semptomatik olan çoğu hasta nötropeni ile ilişkili şikayetlerle kliniğe başvurur, ateş ve tekrarlayan bakteriyel enfeksiyonlar olguların %20-40 kadarında görülür. Mayo Klinikten yayınlanan 203 hastalık bir seride tanı anında 28 hastada (%14) pansitopeni saptanmıştır
T-LGL lösemilerde kronik nötropeni %84, anemi %50, trombositopeni %20 oranlarındadır. Nötropenili hastaların yaklaşık yarısında nötrofil sayısı 2000/ µL, medyan LGL sayısı ise 4200/µL’dir. Olguların %25 kadarında lenfosit sayısı normal olabilir, bu hastalarda artmış sayıda LGL’in saptanması için periferik yaymanın dikkatle incelenmesi gereklidir.
Tanı
Nötropeni, tekrarlayan enfeksiyonlar, lenfositoz ve/veya anemi gibi bulgulara sahip ve LGL sayısı mikrolitrede 500’ün üzerinde olan hastalarda T-LGL lösemiden şüphelenilmelidir. Tanı periferik kanın morfolojik incelenmesi, immünfenotipik analizler ve PCR veya akış sitometri ile klonalitenin gösterilmesi ile kesinleştirilir.
T-LGL lösemi tanısı için spesifik kriterler şunlardır:
1-Periferik kanda T-LGL sayısı >500/ µL
2-Aktive T-hücre yüzey antijen ekspresyonu: CD3+/CD8+/CD16+/CD57+/ CD56-
3-Klonalite değerlendirmesi: PCR ile TCR-ɣ gen rearanjmanı veya akış sitometri ile Vβ ekspresyonu çalışılması
Kemik iliği aspirasyon ve biyopsisi özellikle perferik kanda LGL sayısının düşük olduğu olgularda gereklidir. Kemik iliğinde CD8, granzyme, perforin ve TIA-1 pozitif interstisyel lenfoid infiltrasyonun gösterilmesi tanıyı destekler. Dalağın patolojik değerlendirilmesine nadiren ihtiyaç duyulur. T-LGL lösemide tanısal algoritma şekil 1’de sunulmuştur.
Ayırıcı tanıda CD56+ proliferatif hastalıklar ve reaktif LGL proliferasyonuna yol açan nedenler düşünülmelidir. Reaktif LGL proliferasyonu yapan başlıca nedenler solid tümörler, kollogen doku hastalıkları, hemofagositik sendromlar, immün trombositopeniler, Non-Hodgkin lenfomalar ve viral enfeksiyonlardır.
Tedavİ
T-LGL lösemi olguları sıklıkla asemptomatik seyreder ve yaklaşık olarak hastaların yarısında tedaviye gerek yoktur. Tedavinin ana hedefi semptomların giderilmesidir. Spontan remisyonlar ise oldukça nadirdir. Başlıca tedavi endikasyonları şunlardır:
1-Semptomatik anemi: Hemoglobin <9g/dl veya transfüzyon gereksinimi
2-Şiddetli nötropeni: Nötrofil < 500/µL
3-Enfeksiyonlarla seyreden orta derecede nötropeni: Nötrofil <1000/µL
4-Şidetli trombositopeni: Trombosit sayısı<50.000/µL
5-Beraberinde tedavi gerektiren otoimmün hastalık varlığı
Tedavi öncesinde hastalığın yaygınlığı, hastanın performans durumu ve komorbit durumların varlığı değerlendirilmelidir. Tedavi endikasyonu olan ve tedavi başlanan hastalarda yanıt dördüncü ay sonunda değerlendirilmelidir.
Hemoglobin düzeyi >12g/dl, trombosit sayısı >150.000/µL, mutlak nötrofil sayısı >1500/ µL, lenfosit sayısı <4000/ µL ve sirkülasyondaki LGL sayısının normal olması tam hematolojik yanıt olarak kabul edilir. Kan değerlerinde tam yanıt düzeyine ulaşmayan (örneğin mutlak nötrofil sayısnın >500/ µL olması, transfüzyon ihtiyacının azalması gibi) düzelmeler olması kısmi hematolojik yanıttır.
PCR ile T-hücre klonunun negatif olduğunun gösterilmesi tam moleküler yanıt anlamına gelir. Tedavi sonrası 4 ay içerisine yukarıda tanımlanan kriterlere ulaşılamaması tedavi yanıtsızlığı; sitopeni veya organomegalilerin kötüleşmesi progresif hastalık olarak tanımlanır
Başlangıç tedavisi için standart bir rejim olmamakla birlikte, ilk basamak tedavide tek ajan olarak metotreksat, siklofosfamid veya siklosporin gibi immünsupresif ajanlar tercih edilir.
Metortreksat
T-LGL lösemilerde oral 10mg/m2/hafta dozunda uygulanır, 10 ve 62 hastalık iki seride yanıt oranları %55-60 (tam hematolojik yanıt %21-50) olarak rapor edilmiştir. Ortalama yanıt süreleri 2-12 hafta arasında değişmektedir. Tedavi süresi ile ilgili kesin bir süre sınırı yoktur, yanıt alınan hastalarda 12 ay veya daha uzun süre kullanımı önerilmektedir. Tedavinin dördüncü ayı sonunda yanıtsız olgularda metotreksata devam edilmemelidir. Tedavi sonrası remisyonda kalma süreleri ise 2-4 yıl kadardır.
Siklofosfamid
Oral 50-100mg/gün dozlarında kullanılır. Daha önce tedavi edilmemiş T- LGL lösemili hastalarda %55-65 tedavi cevap oranlarına sahiptir. Özellikle prednison ile birlikte saf eritroid dizi aplazisi ve LGL birlikteliği olan hastalarda oldukça etkindir. Metotreksat tedavisine yanıtsız hastalarda da etkinliği gösterilmiştir, bir çalışmada metotreksat dirençli 15 hastanın 11’inde siklofosfamid yanıtı olduğu rapor edilmiştir
Tedaviye yanıt zamanı 1-4 ay arasında değişmektedir, ortalama tedavi cevap süreleri bilinmemektedir. Tedavi cevabı olmayan hastalarda 4 aydan, tedavi cevabı olan hastalarda ise (kümülatif toksisite nedeniyle) 6-12 aydan uzun süre kullanılmamalıdır.
Siklosporin
Farklı çalışmalarda değişken dozlarda (oral 2-10 mg/kg/gün) kullanılmıştır. Yayınlanan hasta serilerinde yanıt oranları %21-100 arasında değişmektedir. Saf eritroid dizi aplazisi olan hastalar daha iyi cevap oranlarına sahiptir. Siklosporin ile tedavi edilen 25 hastalık bir çalışmada siklosporin 5-10 mg/kg/gün dozunda en az üç ay süreyle verildiğinde, tedavi cevap oranı %56 olarak rapor edilmiştir. Bu çalışmada HLADR4 pozitif olgularda siklosporine cevap daha yüksek oranlarda bulunmuştur. Tedavi cevap zamanı 2-60 hafta arasında değişmektedir, en geniş hastayı içeren çalışmada ise 9 haftadır . Tedaviye ne kadar devam edileceği hakkında kesin bir veri yoktur, yanıtlı olgularda 12 ay veya daha uzun süre kullanımı önerilmektedir.
Steroidler
Tek başına prednison T-LGL tedavisinde geçici yararlar sağlama dışında başarısızdır. Derin nötropenili ve otoimmün hastalığı olan hastalarda metotreksata prendison eklenebilir. Prednison 1mg/kg gün dozunda bir ay süreyle verilir ve ikinci ay sonuna kadar tedricen azaltılarak kesilir. Enfeksiyon riski nedeniyle uzun süreli steroid kullanımından kaçınılmaldır.
G-CSF
Nötropenik ateşli hastalarda nötrofil sayılarında geçici artışlar sağlayabilir, bu nedenle uygun antibiyotik tedavisi ile birlikte kullanılabilir. Bunun dışıda T-LGL tedavisinde yeri yoktur. Nüks veya refrakter olgularda alemtuzumab, pürin analogları (2-CDA, pentostatin, fludarabin), splenektomi ve kombinasyon protokolleri uygulanmıştır. Alemtuzumabın (CD52’yi hedef alan monoklonal antikor) vaka raporları ve küçük vaka serilerinde refrakter hastalarda yaklaşık %50 cevap oranlarına sahip olduğu gösterilmiştir. Purin analogları ile ilgili sınırlı sayıda vaka raporu mevcuttur (20,21). Tedavi cevap oranları %80 civarındadır. Remisyon sürelerinin 6 yıla kadar uzadığı olgular vardır. Splenektomiye cevap son yıllarda yayınlanan makalelerde düşük oranlardadır; semptomatik splenomegali ve otoimmün sitopeni olan hastalarda bir tedavi modalitesi olarak düşünülebilir. Agresif kemoterapi protokoleri (CHOP veya HyperCVAD, fludarabin-dexametazon) ile elde edilen sonuçlar umut verici değildir. Bu hastalığın tedavisinde tipifarnib ile (farnesil transferaz inhibitörü) faz iki çalışmalar devam etmektedir.
Prognoz
T-LGL lösemi genellikle kronik seyirli bir hastalıktır, bazı hastalar oldukça uzun süreler asemptomatik kalabilir. Yüzellibir hastalık bir seride 4 yıllık sağkalım %85 olarak rapor edilmiştir. Multivaryat analizlerde CD57+ hücre oranının düşük olması, periferik kan LGL sayısının 5000/ µL’den düşük veya 20.000/µL’den fazla olması, şiddetli nötropeni ve B semptomlarının varlığı (ateş, gece terlemesi, kilo kaybı) kötü prognoz ve düşük tam remisyon oranları ile ilişkili bulunmuştur