Nöroendokrin tümörler (NET) enterokromaffin benzeri hücrelerden kaynaklanan gastrointestinal sistemde sık görülen tümörlerdir.
Gastrik NET 4 tip olarak tanımlanır.
Tip 1; G1 tipi iyi differansiye olup, chronic atrophic gastritis yani CAG birlikteliği ve yüksek gastrin ve anasidite ile karekterizedir.
Tip 2; G1 tipi iyi differansiye olup, MEN1/ZES birlikteliği vardır, gastrin yüksekliği ve hiperasidite beklenir.
Tip 3; G2 tipi iyi/orta differansiye olup, gastrin düzeyi ve mide pHsı normaldir.
Tip 4; G3 tipi kötü differansiye olup,gastrin düzeyi ve mide pHsı normaldir.
Gastrik nöroendokrin tümörler çoğunlukla endoskopik işlem sırasında rastlantısal olarak bulunurlar. Gastrik polip veya subepitelial lezyon şeklinde görülürler ve endoskopik ultrasonografi ile lokalizasyonu ve kaynaklandığı duvar katmanı belirlenir.
Polipektomi, endoskopik mukozal rezeksiyon ve submukozal diseksiyon teknikleriyle çıkarılabilir. İmmünohistokimyasal boyamalarla tanı konur ve Ga-68 DOTA Bağlı Somatostatin Reseptör Hedefli Peptitlerle yapılan pozitron emisyon tomografisi/ bilgisayarlı tomografi (PET/BT) ile yayılımı belirlenir.
Dünya Sağlık Örgütü gastrik nöroendokrin tümörlerin sınıflamasını 2019 yılında güncellemiştir. Buna göre iyi diferansiye NET’ler düşük (G1) orta (G2) ve yüksek grade’li (G3) olarak sınıflanır. Burada tümörün mitoz sayısı ve Ki-67 indeksi rol oynamaktadır. Yüksek grade’li tümörlerin daha fazla metastaz ve anjiyoinvazyon yapma potansiyeli vardır
Ki-67 hücre bölünmesi sırasında hücre nükleusunda bulunan bir proteindir. Ki-67’nin yüksek olması, hücresel çoğalmanın fazla olduğu anlamına gelir ki aslında bu da mitoz hızı ile koreledir. Sınıflamalarda da Ki-67 ve mitotik indeksin yüksek olduğu durumlarda tümör evresinin arttığı ve prognozun kötüleştiği görülmektedir
Kromogranin enterokromaffin benzeri hücrelerde bulunan bir glikoproteindir. Stoplazmik kromaffin granüllerinde sentezlenir, sekretuar ve non-sekretuar tümörlerde pozitif saptanır. Hastalığın yaygınlığını ve tedavi cevabını monitorize etmek için faydalıdır
Tip 1 NET
Gastrik nöroendokrin tümörlerin %70-80’i bu gruptadır, daha çok kadınlarda görülürler. Helikobakter piloriye bağlı olarak gelişebilen kronik atrofik gastrit zemininde gastrin salgılayan Enterokromafin benzeri hücrelerde hiperplazi başlar, bunlar giderek nöroendokrin tümöre dönerler. Diğer otoimmün hastalıklarla birlikte görülebilir; diabetes mellitus, tiroiditis, primer biliyer siroz vb. Hastaların çoğu asemptomatiktir, ya da dispepsi nedeniyle yapılan endoskopilerde rastlantısal olarak saptanırlar.Serumda gastrin seviyesi ve kromogranin A seviyesi tanı ve takipte kullanılır.
Ancak bu ölçümler proton pompa inhibitörü tedavisi kesildikten en az 2 hafta sonra yapılmalıdır. Antiparietal hücre antikorları, anti intrinsik faktör antikorları, B12 vitamini seviyeleri ve tiroid paneli bakılması tip 1 NET’te tanı konulmasını kolaylaştırır. Sonrasında da 6-12 ayda bir takip edilmelidir. Endoskopik olarak orta sertlikte, yuvarlak, multipl, polibe görünümde subsantimetrik veya 1-2 cm çapında lezyonlar olarak görülürler, nadiren subepitelial de olabilirler.
Endoskopik ultrasonografi ile incelemede hipo veya izoekoik düzenli sınırlı, lamina propria veya submukozadan kaynaklandığı görülür. Endoskopik ultrasonografi ile ayrıca perilezyoner lenfadenopati olup olmadığı değerlendirilir. Endoskopik olarak polipektomi, endoskopik mukozal rezeksiyon veya submukozal diseksiyon teknikleriyle çıkarılırlar. Bu tekniklerle çıkarmanın mümkün olmadığı çok büyük, çok derin (M. Propria invazyonu) veya çok sayıda lezyonu olan hastalarda midenin subtotal rezeksiyonu (Antrektomi vb.) gündeme gelebilir. Endoskopik rezeksiyon veya cerrahi tedavi sonrası ilk 3 yıl 6 ayda bir ve sonra yılda bir endoskopik takip yapılmalıdır. Beş yıllık sürvi %100’e yakındır.
Tip 2 NET
Patofizyolojisi tip 1’den farklıdır, tip 2 NET’lerde hipergastrinemiye sebep olan ikinci bir odak mevcuttur. Gastrinoma duodenum veya pankreasta bulunabilir. Zolinger Ellison sendromu veya MEN sendromu komponenti olarak bulunabilir. Hastalarda hipergastrinemi ve hiperasiditeye bağlı olarak peptik ülser ve hatta çoklu peptik ülser görülebilir. Duodenumda karşılıklı yerleşmiş iki ülser görünümüne “kissing ulcers” denmektedir ve bu durum endoskopik olarak tespit edilirse Zolinger Ellison sendromu araştırmayı gerektirir. Tedavisi gastrinoma odağının cerrahi olarak çıkarılması ve gastrektomidir. Somatostatin analoğu oktreotid ile tedavi protokolleri ve olgu serileri mevcuttur. Cerrahi tedavinin riskli olduğu ve uygulanamadığı olgularda bu tedavi alternatifi değerlendirilebilir. Parathormon, kalsiyum ve gastrin seviyeleri tanı sırasında ve takip esnasında 6-12 ayda bir değerlendirilmelidir . Tip 2 NET’lerde 5 yıllık survi %70-90’dır.
Tip 3 NET
Sporadik görülürler, hipergastrinemi veya hiperasidite bulunmaz. Hastaların bir kısmı asemptomatiktir; ancak dispeptik semptomlar, demir eksikliği anemisi ve kilo kaybı şikayetleri ile de başvurabilirler. Lezyon çoğu zaman tek ve büyüktür, diğer tip NET’lerden farklı olarak genellikle muscularis propria’ya invazedir. Angioinvazyon potansiyeli yüksektir ve tanı anında olguların yarısında karaciğer metastazı bulunur.
Karsinoid sendrom (ateş basması, çarpıntı, diare) karaciğer metastazı olmuş tip 3 NET’te görülür. Toplam NET olgularının %1’inde klinik prezentasyon karsinoid sendrom şeklindedir. Metastaz yapmamış tip 3 NET’lerin tedavisi cerrahi rezeksiyondur. Burada total veya subtotal gastrektomi ve lenfadenektomi uygulanır.
Metastatik tip 3 NET’lerin tedavisinde octreotid, sistemik kemoterapi (5-fluorouracil ve leucovorin vb.), moleküler hedefe yönelik tedaviler (sorafenib, everolimus vb.), hedefe yönelik radyonüklid tedaviler (indium-DTPAoctreotide, Lutetium-DOTA-Tyr3-octreotide, YttriumDOTA-Tyr3-octreotide) multidisipliner onkolojik konseyde hastaya en uygun olanı seçilecek şekilde uygulanır.
Tip 3 NET’te ne yazık ki 5 yıllık sürvi %35’in altındadır. Diğer Görüntüleme Yöntemleri Tip 1 NET’lerde endoskopi, tavsiye edilen tanı ve tedavi modalitesidir. 1 cm’den büyük lezyonlarda, lezyonun derinliğini saptamak amacıyla endoskopik ultrasonografi uygulanabilir.
Tip 2 NET’lerde gastrinomanın yerini saptamada endoskopik ultrasonografinin yeri vardır. BT ve manyetik rezonans inceleme lenf nodu ve uzak organ metastaslarını görüntülemede faydalı olabilir. Somatostatin reseptör sintigrafisi veya Ga-68 işaretli PET/BT’de lezyon ve metastazları görüntülemede kullanılabilir. Gastrik nöroendokrin tümörlere tiplere göre tedavi yaklaşımı Şekil 1’de özetlenmiştir.
Gastrik NET’ler giderek daha sık gördüğümüz ve insidansı da artmakta olan tümörlerdir. Genellikle yavaş büyüyen ve prognozu iyi lezyonlar olsalar da; nadiren metastatik ve anjiyoinvazyon yapan tiplerine de rastlanmaktadır. Tedavide endoskopik rezeksiyon, submukozal diseksiyon; daha büyük lezyonlar için cerrahi rezeksiyon, metastatik lezyonlar için ise somatostatin analogları kullanılmaktadır. Hastalar endoskopik veya cerrahi tedavi sonrası 6-12 ayda bir endoskopi ile takip edilmelidir. İmmünoterapi çalışmaları devam etmektedir.