Subaraknoid kanama cerrahisinde serebral vazospazma bağlı iskemi oluşumunu kontrol etmek amacı ile kullanılan RhoA/Rho kinaz (ROCK) inhibisyonu yapan vasodilatör ajan aşağıdakilerden hangisidir?
a-Fasudil **************
b-Hydroxyfasudil
c-Ripasudil
d-Thiazovivin
e-Verosudil
FASUDİL
Vazodilator ve antianjinal ozelliği bulunan Rho kinaz inhibitörü yeni bir antianjinal ilactır. Fasudil; ayrıca Pulmoner arteryel hipertansiyon tedavisinde de denenmektedir.
İVABRADİN
Kalpte sadece Sinoatrial düğümde bulunan If(I=Akım, F=funny) akımının yani hiperpolarizasyonla aktive olan Na kanallarının spesifik inhibitörüdür. Böylece Sinoatrial duğum hücrelerinin eşik potansiyele ulaşması ve depolarize olması zorlaşır. Böylece sinoatriyal duğum hucrelerinin pacemaker özelliği baskılanarak kalp hızı düşer.
Verapamil ve beta blokorlerden farklı olarak miyokardı gevşetmez ve A–V duğum ileti hızını azaltmaz yani negatif inotrop ve negatif dromotrop özelliği yoktur.
İvabradin sadece kalp hızını düşüren negatif kronotrop özelliği bulunan yani izole kalp hızını düşüren ilaçtır.
Primer endikasyonu anjina pektoris tedavisidir. Ayrıca; beta blokor tedavisine rağmen kalp hızı 70/ dk üzerinde seyreden hastalara ivabradin eklenmesinin Konjestif kalp yetersizliği tedavisinde mortaliteyi azalttığı gösterilmiştir. Fosfen denilen gözde ışık çarpmasına yol açabilir.
TRİMETAZİDİN
Bu ilaca metabolik duzenleyici de denmektedir. Ayrıca, Trimetazidin; parsiyel yağ asidi oksidasyon (pFOX) inhibitörü olarak tanımlanmaktadır.
Miyositlerde daha çok oksijen harcanmasını gerektiren yağ asidi oksidasyonunu inhibe ederek enerji metabolizmasını daha çok glikolize kaydırırlar. Böylece kalbin oksijen tuketimi azaltılarak antianjinal etki elde edilir.
RANOLAZİN
Ranolazin; kardiyak miyositlerde kalsiyum geçişini artıran geç Na kanallarını (INa) inhibe ederek etki gösterir. Böylece miyosit içerisine giren kalsiyum miktarı azalır, diastolik duvar gerilimi, kalbin iş yükü ve miyokardın oksijen tüketimi azalır. Trimetazidin gibi stabil anjina tedavisinde kullanılır. Ranolazinin de kısmen pFOX inhibisyonu yaptığı düşünülmektedir Yan etki olarak; uzun QT sendromuna yol açabilir.
Aşağıdaki ilaçlardan hangisi kalp kasında geç sodyum kanallarını inhibe ederek intraselüler kalsiyum derişimini azaltır ve kronik anjina tedavisinde kullanılır?
A) Milrinon
B) Levosimendan
C) Karperitit
D) Ivabradin
E) Ranolazin ***
Ranolazin
Geç sodyum kanallarını inhibe sodyum-kalsiyum değiş-tokuşunu aktive eder. İntraselüler kalsiyum derişimini azaltır. Kalbin kasılma gücünü azaltarak antianginal etkinlik gösterir. QT uzaması yapabilir
Ranolazin, etki mekanizması itibariyle klasik antianginal ilaçlardan ayrılan ve 2006 yılında stabil koroner arter hastalığı tedavisinde kullanımı onaylanmış bir antianginal ilaçtır. Gerek Amerika Birleşik Devletleri, gerekse Avrupa kılavuzlarında stabil koroner arter hastalığında anginanın tedavisinde endikasyonu vardır.
Ranolazin Oral yoldan etkili bir piperazin türevi olan ranolazinin etki mekanizması ile ilgili görüş ve bilgiler zaman içinde değişime uğramıştır. Başlangıçta bir “metabolik modülatör” olarak kabul edilmiş olan ilaç artık bir “selektif geç sodyum akım blokeri” olarak değerlendirilmektedir.
Ranolazin, kalp kasındaki çeşitli voltaj kapılı sodyum kanallarında kalıcı veya geç içe doğru sodyum akımını ( I Na ) inhibe eder . Bu akımın engellenmesi, hücre içi kalsiyum seviyelerinde azalmaya yol açar. Bu da kalp duvarındaki gerginliğin azalmasına yol açarak kas için oksijen gereksinimlerinin azalmasına yol açar. Ranolazinin yüzey elektrokardiyogramı üzerindeki QT uzatma etkisi , ventriküler aksiyon potansiyelini uzatan I Kr’nin inhibisyonunun sonucudur . Ranolazin, gecikmeli doğrultucu akımı (hERG/ I) üzerindeki etkilerini de gösterir.Kr potasyum kanalları), kolayca miyogenezi uyarır, pro-oksidan bir enflamasyonu/oksidatif durumu azaltır ve kalsiyum sinyal yolunu aktive eder.
Ranolazin, elektrokardiyografide karşılık gelen QT aralığı uzaması ile aksiyon potansiyeli süresini uzatır, I Na akımını bloke eder ve hiperaktif I Na akımının neden olduğu kalsiyum yüklenmesini önler, böylece zarı stabilize eder ve uyarılabilirliği azaltır.
Etki mekanizması – tarihsel
Ranolazinin antianginal etkinliğini açıklamaya yönelik ilk görüş ilacın bir “metabolik modülatör” olduğu yönündeydi. Bu görüş günümüzde popülerliğini yitirmiş olmakla birlikte kısaca değinilecektir.
Miyokartta ATP ihtiyacı üç yolla karşılanır
1. Anaerobik glikoliz – Piruvat oluşumu ile sonlanan ve etkin olmayan bir ATP üretim yöntemi olup miyokartta sık kullanılmaz. İskemi durumlarında etkinliği artabilir. Oluşan piruvat, piruvat dehidrogenaz (PDH) enzimi aktivitesi ile trikarboksilik asit siklusuna sokulabileceği (glikoz oksidasyonu) gibi, laktata da dönüşebilir. Laktat oluşumu asidoza yol açar ve miyokart hücreleri üzerinde olumsuz etkisi vardır.
2. Yağ asidi oksidasyonu – Normal koşullarda (iskemik olmayan koşullar), miyokardın ATP ihtiyacının büyük çoğunluğu yağ asidi oksidasyonu mekanizmasıyla karşılanır. Bu yöntem “glikoz oksidasyonu”na kıyasla daha “enerji-etkin”dir, yani ortaya çıkan her bir mol karbondioksid için daha fazla ATP üretir.
3. Glikoz oksidasyonu – “Glikoz oksidasyonu” “yağ asidi oksidasyonu”na göre daha “oksijen etkin”dir, yani belli bir oksijen miktarı varlığında daha fazla ATP üretir. Bu durumda miyokart iskemisi varlığında ATP üretim mekanizmasının “yağ asidi oksidasyonu”ndan “glikoz oksidasyonu”na kaydırılmasının bir avantaj olabileceği düşünülebilir. İşte ranolazinin etki mekanizması başlangıçta bu şekilde açıklanmıştır. İlaç yağ asitlerinin beta oksidasyonunu engelleyerek miyokardın ATP üretimini glikoz oksidasyonu yönüne kaydırmakta ve bu sayede daha “oksijen etkin” bir ATP üretimine geçirerek miyokardı iskemiden korumaktadır.
İskemi durumunda ranolazin etkisi altında “yağ asidi oksidasyonu”ndan “glikoz oksidasyonu”na geçilmesiyle;
1. Daha “oksijen etkin” bir ATP üretimi yapılır, yani daha az oksijenle kardiyak iş üretilir,
2. Miyokarda toksik olabilecek yağ asidi metabolitlerinin üretimi azalır,
3. Anaerobik glikolizin son ürünü olan piruvatın trikarboksilik asit siklusuna girişi artar ve laktat üretimi azalır. Bu durumda kalp laktat birkiminin olumsuzluklarından korunmuş olur. Ranolazinin bu metabolik değişime nasıl yol açtığı net değildir ancak ranolazine bağlı yağ asidi beta oksidasyonu inhibisyonunun, dolaylı olarak PDH enzimini aktive ederek glikoz oksidasyonunu artırdığı düşünülmektedir.
Peki bu etki mekanizması neden zaman içerisinde geçerliliğini yitirmiş ve şimdilerde “tarihsel” olarak nitelendirilmektedir?
1. Bu metabolik etki terapötik aralığın üzerindeki (>10 µmol/L) ve ranolazinle fayda gösterilmiş klinik çalışmalardakinden çok daha yüksek ilaç düzeylerinde ortaya çıkmaktadır, oysa daha sonra yapılan çalışmalarda, ranolazinin daha düşük konsantrasyonlarda (yaklaşık 6 µmol/L gibi) geç sodyum akımında selektif ve kuvvetli blokaj yaptığı gösterilmiştir. Bu da ranolazinin antianginal etkinliğinin asıl mekanizmasının geç sodyum akım blokajı olabileceği görüşünü ortaya çıkarmıştır.
2. Bazı hayvan çalışmalarında, ranolazine atfedilen iskemik korunmanın yağ asidi oksidasyonu inhibisyonu aracılığı ile olmadığı gösterilmiştir.[
Etki mekanizması – güncel
Bugün itibariyle ranolazinin antianginal etkisinin ardında selektif “geç sodyum akımı” (INag) blokajının yattığı kabul edilmektedir.
Miyokartta 2 tip sodyum akımı (INa) bulunur. İlki hızlı sodyum akımı (INah) olup aksiyon potansiyelinin hızlı çıkış fazından sorumludur. Daha sonra aksiyon potansiyelinin plato fazında kaydedilen ikinci bir sodyum akımı vardır ki buna geç sodyum akımı (INag) adı verilmektedir. Normal koşullarda total sodyum akımının büyük kısmını INah oluşturur, sadece çok az bir yavaş sodyum akımı (INah’ın %1’i kadar) vardır. Ranolazin bu 2 sodyum akımından geç olanı, hızlı olana kıyasla yaklaşık 38 kat daha kuvvetli bir şekilde bloke eder ve neredeyse selektif bir INag blokeridir.
——————————–
Kronik koroner arter hastalığı ve paroksismal atriyal fibrilasyon ile takipli hasta ASA, atorvastatin ve amiodarone kullanıyor. EKG sinüs ritmi, kalp hızı 78- dk, QTc 510 msn, EKO’ da sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ve kapakçıklar nornal saptanıyor.
Aşağıdaki ilaçlardan hangisi bu hastada antianjinal tedavide öncelikle tercih edilmesi gereken ilaçlardan birisi değildir?
A) Metoprolol
B) Amlodipin
C) İsosorbid mononitrat
D) Ranolazin *****
E) Trimetadazin
Kronik koroner arter hastalığına (KAH) bağlı gelişen stabil anjina pektoriste ilk tercih a antianjinaller, beta bloker veya kalsiyum kanal blokerleridir. Etki etmezse ikince tercih olarak uzun etkili nitratlar eklenir. Yine fayda sağlanamazsa diğer antianjinallere geçilir.
Bu hastada bazal QTc uzun olduğundan (muhtemelen amiodarone kullanımına bağlı), QT’yi uzatan bir antianjinal olan ranolazin öncelikle tercih edilmez.