Gelişme ve zekâ geriliği nedeniyle tetkik edilen yedi yaşındaki erkek hastanın öyküsünden lens subluksasyonu nedeniyle ameliyat edildiği, kardeşinde de benzer bulgular olduğu ve anne babasının akraba olduğu öğreniliyor. Fizik muayenesinde ince ve normalden uzun ekstremiteler, skolyoz ve yüzde kızarıklık saptanıyor.
Bu hastadaki en olası tanı aşağıdakilerden hangisidir?
A) Fenilketonüri
B) Alkaptünüri
C) Marfan sendromu
D) Homosistinüri **
E) Nonketotik hiperglisinemi
Homosistinüri: İdrarda artmış homosistin atılımı anlamında olmakla birlikte esas olarak sistatiyonin β-sentetaz enzim eksikliğine bağlı gerçekleşen ‘’klasik homosistinüri’’yi tanımlamak için kullanılır.
Homosistinüri
Homosistinüri, bir protein yapı taşı olan metioninin metabolizmasındaki bozukluğa bağlı çekinik genler ile çocuğa aktarılan kalıtsal doğumsal bir amino asit metabolizma bozukluğudur. Bu metabolizma sürecinde yer alan enzim eksiklikleri kanda metionin ve homosistein seviyelerinin artışına sebep olur. Bu artışın önüne geçmek için Homosistinüri tedavisi yaşam boyu düşük proteinli diyettir.
Bu hastalarda doğuştan enzim eksikliğine bağlı olarak vücutta homosisitein düzeyi artar.
Hastalığın dünyada görülme 1:200.000-335000 arasındadır. Akraba evlilikleri tüm metabolik hastalıklarda olduğu gibi bu hastalığında görülme sıklığını arttırmaktadır.
Hastalık anne ve babadan (otozomal resesif) genetik olarak geçer.
İlk kez 1962 yılında Field ve arkadaşları tarafından tanımlanmış olan homosistinüri seyrek görülen, konjenital metabolik bir hastalıktır. Di-eter metiyonini sistatyonine çeviren enzimlerden sıklıkla da sistatyonin β-sentaz defektinden dolayı doğumdan itibaren sülfürlü aminoasitlerin metabolizması bozulur
Metiyonin metabolizması sırasında ortaya çıkan homosistein sülfürlü bir aminoasittir. Enzim eksikliğinde kanda ve idrarda hem metiyonin hemde homosistein düzeyleri artarak kardiyovasküler risk oluşturur. Homosistinürili hastalarda mortalitesi yüksek tromboembolik komplikasyonlar ve hipoglisemi sık görülmektedir
Homosistein metabolizmasında B grubu vitaminler olan folat, kobalamin, piridoksin ve riboflavin rol oynar
Bu nedenle homosistinüri tedavisinde de kullanılır. Tromboemboli riskini azaltmak için perioperatif dönemde homosistin ve metiyoninden fakir diyet, yeterli sıvı verilmesi, intraoperatif dönemde de normal kalp atım hacminin korunması, gerekmektedir
Homosistinüri otozomal resesif geçiş gösteren görülme sıklığı canlı doğumda 1/100.000-200.000 olan, multisistemik bir metabolizma hastalığıdır. Metiyonin metabolizmasında rol alan enzimlerden bir yada bir kaçının eksikliğinden kaynaklanır. Sistatyonin sentaz enziminde eksiklik daha sık görülmektedir. Kanda metiyonin ve homosistein seviyelerinin yüksek olması belirleyicidir
Hastalığın klinik özellikleri uzun kemiklerde büyüme, ektopik lens, spinal osteoporoz ve kifoskolyozu kapsayan marfanoid görünümdür. Lens subluksasyonu sıklıkla 4-10 yaşları arasında görülür ve şiddetli miyopi de sıktır. Yaklaşık % 60 hasta mental retardedir
Mental durumu orta düzeyde olan ilk olgumuzda hastanın klinik özelliklerinde belirtildiği gibi alt ve üst ekstremiteler uzun, lensde subluksasyon, ikinci olgumuzda ise yalnızca lens subluksasyonu tespit edilmiştir. Metiyonin metabolizmasındaki defekt vakaların % 13- 47’ sinde piridoksin takviyesiyle tedavi edilebilmektedir
Piridoksin tedavisine yanıt verenlerde homosistein ve metiyonin seviyeleri azalır
Homosistinüri olgularında hayatı tehdit eden en önemli olay intravasküler tromboza eğilimdir. Tromboembolik epizodlar herhangi bir yaşta arteriyel veya venöz damarlarda görülebilir. Kalp yetmezliği, kor pulmonale, serebrovasküler olay lar, renal veya miyokard iskemisine neden olabilir
Tromboembolizm homosistein plazma düzeyinin normal seviyelerde tutulmasıyla kontrol altına alınabilir
Hafif veya orta dereceli hiperhomosisteinemi venöz trombüslerin yanı sıra ateroskleroz ve vasküler hastalık için de bağımsız bir risk faktörüdür
Bunun muhtemel açıklaması endotel hücrelerinin artmış homosistein seviyesi nedeniyle platelet aracılı intimal proliferasyonu sonucunda hasara uğramasıdır
Endotel hasarı koroner arter hastalığı ve serebrovasküler olaylar için ciddi bir risk faktörüdür. Yaklaşık % 25’lik bir grubu oluşturan piridoksin tedavisine yanıtsız hastalarda çocukluk çağı boyunca vasküler yıpranma sürer. Vasküler yıpranma dehidratasyon veya major cerrahi gibi diğer streslerle şiddetlenir
Perioperatif tromboemboliyi engellemede kan metiyonin ve homosistein seviyeleri diyet ile kontrol altına alınmalıdır. Yeterli preoperatif intravenöz hidrasyon ve düşük doz asetil salisilik asit verilmesiyle tromboemboli riski en aza indirilebilir. Hiperkoagulopati durumuna sebep olabilecek (oral kontraseptif gibi) ilaçların kullanımından kaçınılmalıdır. Operasyon sırasında ise ciddi hipotansiyon ve hipertansiyon gelişmesi önlenerek, kardiyak atım hacmi korunmalıdır. Periferik kan göllenmesini önlemek için de basınçlı çorap giydirilmelidir
Homosistinürili hastalarda perioperatif hipoglisemi diğer ciddi bir sorundur. Metiyonin gibi sülfür içeren amino asitlerin dolaşımda yüksek seviyede bulunması, insülin salınımında da değişikliğe yol açabileceğinden cerrahi öncesi metiyoninden fakir diyet verilmesi önemlidir Perioperatif 30. dakikada kan şeker düzeyi dekstroz da içeren sıvıların verilmesiyle düzenlenebilir.
Homosisteinin akut yükselmesinin koagülasyona eğilimi artıracağı ve endotelyal bozulmayla ilişkili olduğu bilinmektedir. Badner ve arkadaşları homosistinürili hastalarda azot protoksitin postoperatif homosistein seviyesini artıracağını bildirmişlerdir. Badner ve arkadaşları bir sonraki raporlarında ise azotprotoksite bağlı homosistein seviyeleri artışının postoperatif myokart iskemisi riskini artırdığını bildirmişlerdir. Foschi ve arkadaşları da cerrahiden sonra nitrik oksidin atılmasıyla homosistein seviyesinin de azaldığını ve bunun sonucunda da azot protoksit kullanmaksızın seçilen genel anestezi ile kardiyovasküler ve serebral risklerin azaldığını bildirmişlerdir.
İsofluran, sevoflurana ilave olarak % 50 O2 + % 50 hava ve analjezik olarak 1-1.5µg/kg i.v. fentanil uygulanabilir.
Azot protoksit kullanılmaz
Postoperatif dönemde normal popülasyona göre çok daha kolay tromboembolü görülen homosistinürili hastalarda zorunlu olmadıkça cerrahi uygulamalardan ve stres yaratan faktörlerden kaçınmak gereklidir. Ancak hastalığın klinik seyrinde çok sık görülen lens subluksasyonu nedeniyle anestezi uygulaması zorunlu hale gelmektedir. Harrison ve arkadaşları 45 homosistinürili hastayı değerlendirdikleri çalışmalarında 40 hastada, toplam 84 cerrahi girişim gerektiğini, bunun 82’sinin genel anestezi 2’sinin ise lokal anestezi altında gerçekleştiğini ve olguların %85’inde anestezi öncesi gereken önlemlerin alındığını, % 31’inin diyet tedavisi almadığını bildirmişlerdir.
Sonuç olarak tanı yöntemlerinin artmasıyla homosistinüri tanısı ve tedavisi de artmaktadır. Bu hastaların sıklıkla oküler cerrahiye ihtiyaç duyma- ları genel anestezi uygulamasını zorunlu hale getirmektedir. Mortalitesi yüksek olan tromboemboli ve hipogliseminin önlenmesi ve bunlara yönelik tedbirlerin alınması ile cerrahi ve anesteziyle ilişkili komplikasyonlar da önlenebilir veya azaltılabilir.
KLİNİK:
Gelişme geriliği, entellektüel gerilik: Gelişme geriliği genellikle ilk bulgu olarak görülmektedir.
Tedavisiz olgularda belirgin zeka etkilenmesi olur.
Erken tanı ve tedavi ile zeka etkilenmesi en az seviyeye indirilebilir.
Tedavi edilmeyen olguların %20’sinde nöbetler de görülebilmektedir.
Kişilik bozuklukları, anksiyete, depresyon, obsesif kompulsif bozukluk, psikotik epizotlar görülebilir.
Göz bulguları (Ektopia lentis, ağır miyopi): Miyopi genellikle birinci yılda ortaya çıkarken ektopia lentis (Göz merceğinin normal yerine oranla bir tarafa kayış gösterişi) tedavisiz olgularda ortalama 8 yaşında görülür.
İskelet Bulguları: Kol, bacak kemiklerinde uzama ve uzun boy bu hastalarda sık saptanır.
Olgular osteoporoza (kemik erimesine) yatkındır.
Bunun yanında skolyoz (omurga eğrilikleri), göğüs kemikleri, ayak kemiklerinde eğrilikler görülebilir.
Damar Bulguları: En önemli hayati tehlikeyi oluşturan durumdur.
Artmış homosistein vücut damarlarında hasara yol açar. Bu hasarlı yerlerde kan pıhtılaşması oluşabilir. Oluşan pıhtılaşma inme gibi hayatı tehdit eden durumlara neden olabilir.
Bu hastalarda cerrrahi işlem öncesi vücut sıvı dengesi iyi ayarlanmalı belli anestezikler kullanılmamalıdır. Aksi halde pıhtılaşma riski artabilmektedir.
Tüm klinik bulgular kendi içinde farklılıklar gösterebilir.
TANI:
Laboratuvar tetkikleri ile tanı konulabilmektedir:
1.Kanda artmış homosistin, total homosistein, homosistein-sistein disülfitleri ve metionin düzeyleri artması hastalık tanısı için önemlidir.
2. Azalmış sistatiyonin β-sentetaz enzim aktivitesi gösterilmesi
3.Genetik tanı: 21q22.3 kromozomda kodlanan CBS geninde mutasyon gösterilmesi
TEDAVİ:
Bebeklik döneminde erken tanı koymak ve tedavi başlamak klinik seyri önemli derece olumlu etkilemektedir.
Hastalarda proteinden ve metionin adlı aminoasitten kısıtlı diyet verilmesi gerekmektedir.
Betain tedavisi, B12, folat desteği önemlidir.
B6 vitamin yanıtlı ve B6 vitamini yanıtsız tipleri vardır. B6 vitamini yanıtlı olgularda B6 vitamin tedavisi verilir. B6 vitamini yanıtlı tipin her zaman olmamakla birlikte kliniği daha hafif seyreder.
Tedavinin amacı kanda artmış homosistein seviyesini düşük tutmaktır.
Metionin amino asidi seviyesinin aşırı yükselmesinin önüne geçilmelidir. Tedavide yükselen metionin seviyesi beyin ödemine ve sinir sisteminin olumsuz etkilenmesine neden olabilir. Diyete uyum bu açıdan çok önemlidir.
Homosisteinden sistin amino asidi bu hastalarda sentezlenmediğinden seviyesi normal sınırlarda olmalıdır. Gerekirse suplementasyonu sağlanmalıdır.
——————————————
Yedi yaşına kadar normal olan bir çocukta katarakt gelişiyor. Bu çocukta yürümeyle birlikte skolyoz ve toraks deformiteleri, fi zik muayenede genu valgum ve araknodaktili tesbit ediliyor.
Bu hastada en olası tanı aşağıdakilerden hangisidir?
A) Galaktozemi
B) Homosistinüri
C) Hipermetiyoninemi
D) Mukopolisakkaridaz
E) Üre siklüsu defekti
CEVAP: B
Homosistinüriler en sık rastlanan metiyonin metabolizması bozukluğudur. Sistatinonin sentetaz enzimi eksikliği sonucu oluşur. Bu enzim B6 vitaminini kofaktör olarak kullanır. Bebekler doğumda normaldir. 3 yaşında oküler lensi subluksasyonu geliştiği farkedilir. İleri dönemlerde ağır myopati astigmatizm, glokom, katarak, retina dekolmanı ve optik atrofi gelişebilir. Homosistinürili hastaların görünümü Marfan sendromuna benzer