Brody miyopati, hareket için kullanılan kaslar olan iskelet kaslarını etkileyen bir durumdur. Etkilenen bireyler, özellikle soğuk havalarda, egzersiz sonrası veya yorucu faaliyetlerden sonra kas krampları ve sertleşmeleri yaşarlar. Bu belirtiler genellikle çocukluk çağında başlar. Genellikle ağrısızdırlar fakat bazı vakalar hafif rahatsızlıklara sebep olabilir. Kaslar genellikle birkaç dakika dinlendikten sonra gevşer. En çok etkilenen kollar, bacaklar ve yüz kaslarıdır (özellikle göz kapakları).
Brody miyopatiye sahip bazı insanlarda egzersiz, kas dokusunun bozulmasına (rabdomiyoliz) yol açar. Kas dokusunun yıkımı, böbrekler tarafından işlenen ve idrarla birlikte salgılanan miyoglobin adı verilen bir proteini serbest bırakır (miyoglobinüri). Miyoglobin idrarın kırmızı veya kahverengi olmasının sebebidir.
Brody miyopati, yayılımı kesin olarak bilinmemesine rağmen, nadir bir durumdur.
ATP2A1 genindeki mutasyonlar Brody miyopatiye sebep olur. ATP2A1 geni, sarko(endo)plazmik retikulum kalsiyum-ATPaz 1 (SERCA1) olarak adlandırılan bir enzimin yapımı için talimatları sağlar.
SERCA1 enzimi, iskelet kası hücrelerinde, özellikle sarkoplazmik retikulum olarak adlandırılan yapının zarında bulunur. Bu yapı, pozitif yüklü kalsiyum atomlarını (kalsiyum iyonları) depolaması ve salgılaması ile kas kasılmasında ve gevşemesinde önemli bir rol oynar.
Kalsiyum iyonları, sarkoplazmik retikulumdan dışarı taşındığında, kaslar kasılır; kalsiyum iyonları, sarkoplazmik retikulumun içine taşındığında, kaslar gevşer. SERCA1 enzimi, kalsiyum iyonlarını hücreden sarkoplazmik retikuluma taşıyarak kas gevşemesini tetikler.
ATP2A1 gen mutasyonları, azalmış veya fonksiyonu olmayan bir SERCA1 enziminin üretilmesine yol açar. Sonuç olarak, kalsiyum iyonlarının sarkoplazmik retikuluma girişi yavaşlar ve kas gevşemesi gecikir. Kasların hızla kasılıp gevşediği egzersiz veya zorlayıcı faaliyetler sonrasında, Brody miyopatisi olan insanlarda kas krampları gelişir çünkü bu insanların kasları tam olarak gevşeyemez.
Brody miyopati genellikle, genin her bir hücredeki kopyasının mutasyona sahip olması anlamına gelen, otozomal çekinik desenle kalıtılır. Otozomal çekinik duruma sahip bir bireyin ebeveynleri, mutasyonlu genin birer koyasını taşır fakat durumun tipik işaret ve belirtilerini göstermezler. Otozomal çekinik Brody miyopatiye sahip bazı insanlar ATP2A1 geninde tanımlanmış bir mutasyona sahip değillerdir; bu bireylerde hastalığın sebebi bilinmemektedir.
Brody hastalığı Brody Disease (BD) olarak da adlandırılan Brody miyopatisi , iskelet kası işlevini etkileyen nadir bir hastalıktır .
BD ilk olarak 1969’da Duke Üniversitesi Tıp Merkezi’nde Dr. Irwin A. Brody tarafından tanımlandı . BD ‘li bireyler egzersizden sonra kaslarını gevşetmekte zorlanırlar.
Gevşemedeki bu zorluk, uzuvlardaki ve yüz kaslarında kramp , sertlik ve rahatsızlık gibi semptomlara yol açar. Semptomlar egzersizle artar ve genellikle yetişkinlik boyunca şiddette ilerler.
Semptomlar , egzersizden sonra (psödo-miyotoni) ve özellikle soğuğa maruz kalındığında katılığı ve bazen kas krampını içerir. En sık etkilenen kaslar kollar, bacaklar ve göz kapaklarıdır.
Brody miyopatisi olan kişilerde bazen zayıflık, miyalji ve rabdomiyoliz de görülür . Bazıları hipertrofik kaslarla psödoatletik bir görünüme sahiptir .
Çoğu BD vakası , etkilenen bireyin geninin her bir kopyasının bir mutasyon içerdiği ATP2A1’deki otozomal resesif mutasyonlar yoluyla kalıtılır . BD’de yer alan gen, hızlı kasılan iskelet kası ATPase, SERCA1’i kodlar .
SERCA1, iskelet kasındaki Ca2 + iyonlarını sitozolden sarkoplazmik retikuluma pompalamak için ATP kullanan bir protein pompasıdır . BD’li hastalarda, SERCA1 pompaları Ca2 +’ yı zar boyunca etkili bir şekilde taşıyamaz., artan sitoplazmik Ca2 + seviyelerine yol açar . Sitoplazmik Ca2 + seviyelerindeki artışlar, kas kasılmasını engelleyerek , BH’nin karakteristik semptomlarına yol açar.
Bazı BD vakalarında, ATP2A1’de hiçbir mutasyon gözlenmemiştir . ATP2A1 olmayan BD vakalarında hastalık bulaşması, otozomal dominant kalıtım modeli olarak karakterize edilmiştir . Bu vakalar, hastalığın nedeninin muhtemelen genetik heterojenite sergilediğini, yani hastalığın genom içindeki diğer konumlardaki mutasyonları içerdiğini ortaya çıkarmıştır (şu an itibariyle BH gelişiminde başka bir lokus tanımlanmamasına rağmen).
BD’nin teşhisi, egzersiz yapılan kaslarda kramp ve katılığın karakteristik semptomları için bireylerin klinik olarak değerlendirilmesiyle başlar. Bipolar bozukluk tanısını doğrulamak için birkaç teknik kullanılır.
Behçet hastalığı olanlarda normalden hafif yüksekliğe kadar değişen serum kreatin kinazını ölçmek için kan testi kullanılabilir .
İskelet kası biyopsileri kas liflerini incelemek için kullanılır . BH’li bireylerde biyopsiler genellikle kas lifi boyutunda, atrofik hızlı kasılan kas liflerinde ve artmış çekirdek sayısında değişiklik gösterir.
Elektromiyografi (EMG), miyotoniyi veya EMG ile saptanan kas sertliğini ekarte etmek için tanıda kullanılabilir . BD’li bireylerin kasları serttir ancak EMG sonuçları normaldir (psödo-miyotoni), burada hiçbir miyotonik deşarj saptanmaz.
ATP2A1’deki mutasyonları aramak için BH tanısında genetik testler de kullanılabilir . Hastalığın yalnızca bazı formları ATP2A1 ile ilişkili olduğundan , genetik test sonuçları her zaman BH tanısını doğrulamaz, ancak diğer benzer bozuklukları ekarte etmek için yararlıdır.
BP’nin negatif semptomlarını azaltmak için tedavi seçenekleri mevcut olmasına rağmen, BP’nin tedavisi yoktur. Dantrolen ve verapamil ilaçları Ca2 + üzerindeki etkileri nedeniyle BH tedavisinde kullanılmaktadır
Dantrolen, sarkoplazmik retikulumdaki Ca2 + salım kanallarını inhibe ederek BH semptomlarını azaltan bir kas gevşeticidir ve verapamil, Ca2 + kanal blokörü olarak işlev görerek kas hücrelerinin sarkoplazmik retikulumunda Ca2 +’yı tutar
Bu ilaçlar , sarkoplazmik retikulumdan salınan Ca2 + miktarını sınırlayarak etki ederler. Bir kas uyarıldığında, sarkoplazmik retikulumdan Ca2 + salınır ve burada troponin adı verilen bir proteine bağlanır
Bu olay kas liflerinin üst üste binmesine izin vererek kasılmaya neden olur
BD’de, sitoplazmada Ca 2+ seviyeleri yüksektir, bu da Ca 2+’ nin troponini kolayca bağlayarak kasların uzun süreli bir kasılma durumunda olmasına yol açabileceği anlamına gelir.