Akçaağaç şurubu hastalığında kullanılan vitamin hangisidir?
- B1 Vitamini- Tiamin **********
- B2 Vitamini-Riboflavin
- B3 Vitamini yani Nikotinik Asit
- B9 Vitamini-Folik Asit
- B12 Vitamini-Kobalamin
Hartnup hastalığı tedavisinde kullanılan vitamin hangisidir
- B1 Vitamini-Tiamin
- B2 Vitamini-Riboflavin
- B3 Vitamini- Nikotinik Asit******************
- B9 Vitamini-Folik Asit
- B12 Vitamini-Kobalamin
Glutarik asidemi tedavisinde kullanılan vitamin hangisidir?
- B1 Vitamini
- B2 Vitamini-FAD, FMN koenzimi olan vitamin*************
- B3 Vitamini yani NAD ve NADP koenzimi olan Vitamin
- B9 Vitamini
- B12 Vitamini
Koenzim A prekürsörü olan vitamin hangisidr?
- B3
- B4
- B5*****************
- B6
- B12
Akçaağaç şurubu idrar hastalığı (Maple syrup urine disease; MSUD) alfa-ketoasit dehidrogenaz enzim kompleksindeki eksiklik nedeniyle dallı zincirli esansiyel amino asitler olan lösin, izolösin ve valinin idrarda ve plazmada birikmesiyle karakterize olan bir hastalıktır. Hastalık adını, bebeklerin idrarlarındaki tipik akça ağacı şurubuna benzeyen yanmış şeker kokusundan almaktadır. Menkes, Hurst ve Craig ölen dört bebeğin idrarlarında akçaağaç kokusu almış ve 1954 yılında hastalığın ilk tanımını yapmışlardır. Westall ve ark. dallı zincirli amino asitlerin miktarının yükseldiğini bulurken; amino asitlerden türeyen okso asitlerin izole edilmesi ve tanımlanmasını Menkes yapmıştır. Dancis, Hutzler ve Levitz lökositlerde hatalı C14-okso asitte karboksilasyonu göstermiştir.
MSUD nadir görülen bir hastalıktır. Dünyada ortalama görülme sıklığı 1/185 000 olarak bildirilmiştir. Buna karşın hastalığın görülme sıklığı toplumlar arasında değişkenlik göstermektedir. Örneğin, kapalı bir toplum olan Mennonites’lerde hastalığın sıklığı 1/176’dır (3). Gürcistan’da yapılan bir çalışmada hastalık sıklığı 1/84 000 olarak bulunurken, İspanya’da 1/12 000-50 000 arasındadır.
Ülkemizde MSUD’nin sıklığını bildiren geniş çaplı bir çalışma olmamakla birlikte Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesinde yapılan bir araştırmada taranan çocuklar arasında MSUD, fenilketonüriden sonra ikinci en sık amino asit metabolizması bozukluğu olarak bildirilmiştir.
MSUD’da 2-okso-asit dehidrogenaz kompleksi üç bileşikten meydana gelmektedir. Bunlar koenzim olarak tiamin pirofosfat gerektiren E1 α ve β alt birimleri olan dekarboksilaz, E2 dihidrolipoil asiltransferaz ve E3 dihidrolipoamid dehidrogenazdır. E3 alt birim eksikliğinde doğumsal laktik asidoz gelişmekte olup dallanmış zincirli 2-okso asidüri ve 2-okso-glutarik asidüriye neden olan seyrek rastlanan bir sendroma sebep olmaktadır.
Hastalığa ait tüm fenotipler otozomal resesif olarak aktarılmaktadır. Enzim aktivitesi lökosit ve fibroblast kültüründen bakılmaktadır. Enzim kompleksinin üç önemli bileşiğinin kodlandığı genler farklı kromozomlar üzerindedir. 19. kromozomun uzun kolunda Eı α geni, 6. kromozomun kısa kolunda Eı β, 1. kromozomun kısa kolunda E2, 7. kromozomun uzun kolunda ise E3 vardır. Hastalıkla ilişkilendirilen mutasyon sayısı 20’den fazladır. Farklı genotiplerden aynı fenotip oluşabilmektedir. Akçaağaç şurubu idrar hastalığı klinik seyir ve tiamine verilen yanıta göre değerlendirilir; klasik tip, hafif tip, intermittan, tiamine yanıt veren ve E3 alt ünitesinin eksikliğinden kaynaklanan tip olmak üzere beş gruba ayrılmaktadır.
Klinik tablo hastalığın tipine göre değişkenlik göstermektedir.
1. Klasik MSUD
Klasik MSUD en sık görülen ve klinik bulguları en ağır olan tiptir. Doğumu takiben 1- 2 hafta içerisinde yetersiz beslenme, kasılma nöbetleri ile birlikte seyreden ilerleyici tiptir. Klasik tipte tedavi edilemeyen hastalarda birkaç günde letarji ve koma gelişebilir. Fiziksel bulgularda hipertoni, kas rijiditesi ve ağır opustotonus görülebilir. Hastalığın nörolojik bulguları ağır sepsis ve menenjite benzerlik gösterdiğinden bunlarla karıştırılabilir. Bu hastalarda görülen hipoglisemi tedavi edilse bile diğer hastalıklardan farklı olarak klinik tablonun düzelmesini sağlayamaz. Tedavisi yapılamayan klasik MSUD hastaları yaşamlarının ilk haftası veya ilk aylarında hayatlarını kaybetmektedir.
2. Hafif tip MSUD
Olgularda başvuru çoğunlukla hafif bulgularla yenidoğan döneminden sonradır. Bulgular sinsi seyir göstermekle birlikte merkezi sinir sistemiyle sınırlıdır. Hastalığı olan bebekler çoğunlukla beş ay civarında hafif veya orta düzey zihinsel yetersizliklerle kliniğe başvuru yapar ve bu bebeklerde nöbet görülebilir. Plazmada piruvat ve laktat normal seviyededir. Dallı zincirli amino asitler (valin, lösin, izolösin) idrarda ve plazmada orta düzeyde artmıştır. Dehidrogenaz normale göre %3-40 civarında aktivite göstermektedir. İdrarda keto asit varlığı orta düzeydedir ve idrar kokusunda akçaağaç şurubu hissedilmektedir.
3. Aralıklı (İntermitant) MSUD
Ataklar dışında hasta normaldir. Hasta, cerrahi girişim veya enfeksiyonlar gibi katabolizmada artışa neden olan durumların sonrasında kusma, ataksi, letarji ve koma ile başvurabilir. İdrarda akçaağaç şurubu kokusu vardır.
Ataklar esnasında hastanın klinik bulguları ve laboratuvar sonuçları klasik tip MSUD’dakine benzerdir. İntermitant tipte hastanın atakları ciddi ve hayatidir. Tedavi protokolü klasik tip MSUD ile aynıdır. Atak dışı zamanlarda olgular normal diyeti tolere ederken önerilen diyette valin, lösin ve izolösinden kısıtlama yapılmaktadır. Bu tip MSUD’da klasik tipten daha yüksek enzim düzeyi saptanmaktadır (%40’a kadar)
4. Tiamine Yanıt Veren MSUD
Tiamin, dallı zincirli 2- keto asit dehidrogenaz tepkimesinde kofaktördür. Hastalarda vitamin takviyesi tedaviye yanıt verebilmektedir. Bazı hastalarda 10 mg/gün, bazılarında ise en az üç hafta olmak kaydıyla 200 mg/gün tiamin tedavisiyle bulgularda düzelme sağlanmaktadır. Tiamin desteğiyle tedavi alan bu tip MSUD hastalarında klasik tip kadar katı diyet uygulamaları bulunmamaktadır.
Proteini kısıtlanmış diyetlere ek olarak dallı zincirli amino asit supleman takviyesi yararlı olabilmekle birlikte bazı hastalarda gereklidir. Hastaların enzim aktivitesi normal değerlerin %30-40’ına karşılık gelmektedir.
5. Enzim Kompleksinin E3 Bileşiği Eksikliğine Bağlı MSUD Dihidrolipoil dehidrogenaz olarak bilinen E3 bileşiği eksikliğine çok nadiren rastlanmaktadır. MSUD’daki bulgulara ek olarak laktik asidoz gelişmektedir. Ayrıca E3, alfa- keto asit dehidrogenaz ve pirüvat dekarboksilaz komplekslerinin de bir bileşiğidir. Bu olgularda üç bozukluğun klinik ve biyokimyasal bulguları gözlenmektedir. Yeni doğan döneminde olgularda sadece laktik asidemi gözlenmekte, ilerleyen zamanlarda dallı zincirli amino asitler artmaktadır. Bu olgularda çoğunlukla tedavi etkin değildir
Hastalıkta tanı, dallı zincirli amino asitlerin plazma düzeylerindeki artışın saptanması ile konulmaktadır (12). Hastalığın incelemesinde α-ketoasitlerin artışı gözlenmektedir. Ayrıca idrarda keton varlığı pozitiftir. Tanıda idrarda bakılan 2,4-dinitrofenilhidrazin (DNPH) spot testi ile izolosin α-ketoasidi olan α-keto-β-metilvalerik asitlerin artışının gösterimi önemlidir. Altın standart deri fibroplastları ve lökositlerde dallı zincirli α-ketoasitdehidrogenaz enzim aktivitesinin ölçümüdür. Hastalığın akut döneminde radyolojik incelemelerde serebellum, dorsal beyin sapında, serebral pedinkülde ve internal kapsülde ödem vardır. Kronik dönemde ve hastalığın akut döneminin sonrasında hipomyelinizasyon ve serebral atrofi gözlenmektedir.
MSUD’nin tedavisinin yapılmaması durumunda hastalarda asidozis, nörolojik bozukluklar, nöbetler, koma gelişebilir ve ilerleyen tablo ölümle sonuçlanabilir.
Hastalığın akut dönemindeki olgulara sıklıkla periton diyalizi yapılır ve hastaya sıvı desteği sağlanır.
Hastalarda iyi prognoz için erken müdahale ve özenli bir biyokimyasal takip önemlidir. Zihinsel gelişimin ve büyümenin normal veya normale yakın seyrinde erken teşhisin (özellikle yaşamın ilk 7 günü içerisinde) ve metabolik kontrolün rolü büyüktür.
Amino asit metabolizmasındaki etkileri ve akut dönem beyin dejenerasyonundaki diğer bileşenlerin metabolik kontroldeki rolü nedeniyle karaciğer transplantasyonu bu hastalarda tedavi seçeneği olarak önerilmektedir. Ortotopik karaciğer transplantasyonu hastalarda lösin toleransını artırmaktadır.
Transplantasyonla hastaların plazmadaki dallı zincirli amino asit düzeyi ve diğer amino asitlerle olan oranları normale dönmektedir.
Mevcut nörolojik ve psikiyatrik aksaklıklar geri dönüşümsüzdür fakat hastalığın ilerlemesini önleyicidir. Nakille bu hastalarda, serbest diyete geçilebilmekle birlikte akut strese bağlı meydana gelebilecek metabolik atak tablosunun da önlenebileceği bildirilmektedir.
MSUD tedavisi için incelenen çalışmalar vardır. Bunlar arasında, norlösin, hepatosit nakli, antioksidan takviyesi, sodyum fenilbutirat ve karnitin kullanımı yer alır. Bu önerilerin nasıl etkileyeceğini gösteren sınırlı veri bulunmaktadır
MSUD hastalarının nörolojik disfonksiyon ve bilişsel bozukluluğun incelenmesi amacıyla genç sıçanlarda gözlem yapılmıştır. Kronik DZAA uygulamasından sonra antioksidan olan N-asetil sistein (NAC) ve deferoksaminin (DFx) davranış parametreleri üzerinde inceleme gerçekleştirilmiştir. Tüm sonuçların birlikte ele alınmasıyla motor aktivite değişikliklerinin DZAA uygulamasından sonra hafıza bozukluğuna katkıda bulunmadığını, NAC ve DFx etkilerinin ise DZAA uygulamasından sonra oksidatif beyin hasarından kaynaklanabileceği gösterilmiştir
Nöropsikiyatrik sorunların prevalansını bildirmek ve altta yatan mekanizmaları anlamak amacıyla 37 klasik MSUD hastası (5-35 yaş, 26 diyet terapisi, 11 karaciğer nakli sonrası) incelenmiştir. Uyumlu kontrolle karşılaştırıldığında MSUD hastaları biliş, dikkat ve ruh hali bozuklukları açısından daha yüksek risk altında bulunmuştur. Kantitatif proton manyetik rezonans spektroskopisinin kullanılmasıyla MSUD hastalarında spesifik nöropsikiyatrik sonuçlarla ilişkili daha düşük beyin glutamat, N-asetilaspartat (NAA) ve kreatin konsantrasyonları bulunmuştur. Nöropsikiyatrik morbidite ve nörokimya, karaciğer nakledilen ve nakledilmeyen MSUD hastalarında benzer olduğunu bulmuşlardır. Sonuç olarak, amino asit düzensizliğinin nakilden sonra devam eden ve nöropsikiyatrik morbiditelerle ilişkili olduğunu tespit etmişlerdir.
Son yıllarda yapılan çalışmalar, hücresel enerji metabolizmasında merkezi işlev oynayan ve MSUD hastalarında eksikliği görülen L-Karnitinin antioksidan rolünü göstermiştir. L-Kar’in DNA hasarını koruyucu etkisine bakılmak için bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmada deney grubuna L-Kar verilirken kontrol grubuna plasebo verilerek Lösin ve aketoizokaproik asit’in (aKIC’nin) periferik tam kan lökositlerinde DNA hasarı üzerindeki in vitro etkisine bakılmıştır. Lösin ve aKIC, deney grubunda kontrol grubundan önemli ölçüde daha yüksek bir DNA hasar indeksi ile sonuçlanmıştır ve L-Kar, bu hasarı, özellikle aKIC nedeniyle önemli ölçüde önleyebildiği bulunmuştur
Pediatrik yoğun bakım bölümünde olan hastalar üzerindeki yapılan bir çalışmada Lösin seviyeleri 930-4400 μmol / L arasında olan 4 hastada MSUD tanısı konulmuştur. Hızları 4120 ml / sa / 1.73 m2 ile 9830 ml / sa / 1.73 m2 arasında olan yüksek akışlı renal replasman tedavisi yöntemi ile başarılı bir şekilde tedavi edilmiştir. Bu çalışmayla renal replasman tedavisinin MSUD’un metabolik krizinde bir tedavi seçeneği olduğu ve akut metabolik dekompansasyonunun tedavisinde başarılı olduğu sonucuna varılmıştır
KARACİĞER TRANSPLANTASYONU
MSUD hastaları, DZAA’lerin nörotoksik metabolitlerinin birikmesinden yakınmaktadırlar. Amino asit bozulmasındaki bu kusur, metabolik krizlere, nörolojik hasara ve hatta ölüme neden olabilir. Standart tedavi, ömür boyu protein kısıtlaması ve disiplin gerektiren bir diyetten oluşur Raporlar diyete sıkı sıkıya bağlı olan hastalarda bile enfeksiyon veya stres nedeniyle yaşamı tehdit eden krizlerin meydana gelebildiğini söylemektedir
Bu nedenle Karaciğer nakli, MSUD hastaları için hastalık veya diğer katabolik stres varlığında yüksek lösin konsantrasyonları ile ilişkili serebral ödem epizodlarını önlemek için yaygın bir tedavi seçeneği haline gelmiştir
Bağışlanan bir karaciğer, normal bir diyet için yeterli olan BCKAD aktivitesinin %9-13’ünü sağlar (
BCKAD aktivitesi karaciğerde bulunmakla birlikte kas, kalp, böbrek, beyin ve diğer dokularda da bulunmaktadır. Bu yüzden, MSUD’li bir hastadan alınan bir karaciğer başka bir hastaya transfer edilebilir (domino karaciğer nakli). MSUD karaciğeri alıcısı valin, izolösin ve lösin metabolize etmek için diğer dokulardan BCKAD
Genel olarak, MSUD’li bireylerde karaciğer transplantasyonunu takiben sonuçlar iyi olmuştur. Yapılan bir çalışmaya göre Karaciğer nakli yapılan MSUD’li 54 hastada genel sağkalım yüzdesi %98-100 oranında bulunmuştur
Transplantasyondan sonra hastalar normal diyetleri tolere eder ve plazma DZAA konsantrasyonlarına stabildir
Diğer bir çalışmaya göre, MSUD hastalarında karaciğer transplantasyonu yapılan çocuklarda endikasyonları, klinik ve nörolojik durumu değerlendirmek amacıyla 1991-2010 yılları arasında MSUD için 8 karaciğer nakilli hasta incelenmiştir. Transplantasyon sonrası ortalama takip süresi 12,2 yıl idi. Ayrıca transplantasyondan sonra, hastalardan hiçbirinin son 3 yıl içinde hastaneye yatmadığı ve normal diyet sonrası yeni akut metabolik dekompansasyon olmadığını bulmuşlardır. 5’i normal okul eğitimini izledi, 2’sinde motor engelli, 2’sinde konvülsif nöbet vardı. Ortalama lösin seviyeleri, hemen nakil sonrası dönemde