Castleman hastalığı, “anjiyofolliküler lenf nodu hiperplazisi” olarak da bilinen nadir bir lenfoproliferatif hastalıktır. Tükrük bezleri, akciğer, pankreas, larinks, parotis bezi, meninksler hatta ekstremite kasları ekstralenfatik olarak tutulabilir. Histolojik olarak hiyalin vasküler ve plazma hücreli varyant olarak sınıflandırılır ancak nadiren iki tipe ait özellikler bir arada bulunabilir.
Unisentrik hastalığı olan olguların çoğu hiyalin vasküler, multisentrik hastalığı olan olguların çoğu ise plazma hücreli histolojik tipindedir.
HHV-8 pozitif olgular farklı histolojik özellikler gösterir (plazmablastik varyant).
Patogenezi tam olarak anlaşılmamıştır fakat unisentrik hastalıkta IL-6’nın, multisentrik hastalıkta IL-6 ve HHV-8’in rolü iyi tanımlanmıştır. Unisentrik hastalık tipik olarak lokalizedir, semptomlar minimaldir ve tek başına lokal tedavi uygulanır.
Multisentrik hastalık sıklıkla HIV varlığında görülen sistemik bir hastalıktır ve klinik olarak yaygın lenfadenopati, splenomegali, anemi ve sistemik inflamatuar semptomlarla karakterizedir.
Başlıca sistemik tedaviler uygulanır. Malign bir durum olmamakla birlikte bazı malign hastalıklarla (lenfomalar, POEMS sendromu, folliküler dendritik hücreli sarkomlar, paraneoplastik pemphigus, Kaposi sarkomu, amiloidoz) ile ilişkili olabilir
Castleman hastalığı (CD), genişlemiş lenf düğümlerini ve geniş bir inflamatuar semptomlar ve laboratuvar anormallikleri yelpazesini içeren bir grup nadir lenfoproliferatif hastalığı tanımlar. Castleman hastalığının bir otoimmün hastalık, kanser veya bulaşıcı bir hastalık olarak kabul edilip edilmeyeceği şu anda bilinmemektedir.
CH’nin patogenezi tam olarak anlaşılmamıştır fakat unisentrik hastalıkta IL-6’nın, multisentrik hastalıkta IL-6 ve HHV-8’in rolü iyi tanımlanmıştır (16-20). IL-6 üretiminde artış karaciğerde akut faz reaktanlarının üretimini uyarır. Bu durum konstitusyonel semptomlara ve anemi, inflamatuar belirteçlerde yükseklik, hipergammaglobulinemi, hipoalbuminemi vb laboratuar anormalliklerine neden olur. IL-6 aynı zamanda B hücre proliferasyonu uyarır ve anjiogenezi arttırır
Castleman hastalığı en az üç farklı alt tip içerir: tek merkezli Castleman hastalığı (UCD) , insan herpes virüsü 8 ile ilişkili çok merkezli Castleman hastalığı (HHV-8 ile ilişkili MCD) ve idiyopatik çok merkezli Castleman hastalığı (iMCD). Bunlar, etkilenen lenf düğümlerinin sayısı ve konumu ve vakaların bir kısmında bilinen bir nedensel ajan olan insan herpes virüsü 8’in varlığı ile ayırt edilir. Üç alt tip semptomlar, klinik bulgular, hastalık mekanizması, tedavi yaklaşımı ve prognoz açısından önemli ölçüde farklılık gösterdiğinden, Castleman hastalığı alt tipinin doğru bir şekilde sınıflandırılması önemlidir. Tüm formlar, vücudun bağışıklık sistemi tarafından sitokinlerin ve diğer enflamatuar proteinlerin aşırı üretimini ve ayrıca mikroskop altında gözlemlenebilen karakteristik anormal lenf düğümü özelliklerini içerir. Amerika Birleşik Devletleri’nde her yıl yaklaşık 4.300 ila 5.200 yeni vaka teşhis edilmektedir.
Castleman hastalığı , hastalığı ilk kez 1956’da tanımlayan Benjamin Castleman’ın adını almıştır . Castleman Hastalığı İşbirliği Ağı, kendisini Castleman hastalığı için araştırma ve tedaviyi hızlandırmanın yanı sıra hasta bakımını iyileştirmeye adamış en büyük kuruluştur.
Sınıflandırma
Castleman hastalığı (CD), vücudun tek bir bölgesinde (unisentrik CD, UCD) bir veya daha fazla genişlemiş lenf nodu içerebilir veya birden çok genişlemiş lenf nodu bölgesini (çok merkezli CD, MCD) içerebilir . [4] Doktorlar, büyümüş lenf düğümü bölgelerinin sayısına ve altta yatan nedene göre hastalığı farklı kategorilere ayırır. Castleman hastalığının yerleşik dört alt tipi vardır:
1-Tek merkezli Castleman hastalığı, Unisentrik Castleman hastalığı (UCD) , Castleman hastalığı ile tutarlı mikroskobik özellikler sergileyen, vücudun tek bir bölgesinde tek bir genişlemiş lenf düğümü veya birden çok genişlemiş lenf düğümünü içerir. Bazen lokalize Castleman hastalığı olarak da adlandırılır.
UCD’nin kesin nedeni bilinmemektedir, ancak lenf düğümü dokusunda meydana gelen ve en çok iyi huylu bir tümöre benzeyen genetik bir değişiklikten kaynaklandığı görülmektedir. Çoğu UCD vakasında, bireyler hiçbir semptom göstermez (asemptomatik). UCD semptomları hafif olma eğilimindedir ve hızla genişleyen lenf düğümleri tarafından çevredeki yapıların sıkışmasına ikincil olarak ortaya çıkar. Daha seyrek olarak, bazı UCD hastalarında ateş, yorgunluk, aşırı terleme, kilo kaybı ve deri döküntüsü gibi sistemik inflamatuar semptomların yanı sıra düşük hemoglobin ve yüksek C-reaktif protein gibi laboratuvar anormallikleri görülebilir. Bu semptomlar tipik olarak MCD’de görülür.
Cerrahi, uzmanlar tarafından tüm UCD vakaları için birinci basamak tedavi seçeneği olarak kabul edilir. Bazen, büyümüş lenf düğümlerini çıkarmak mümkün olmayabilir. Cerrahi eksizyon mümkün değilse semptomatik hastalarda tedavi önerilir. Semptomlar basıya bağlıysa rituximab önerilir. Semptomlar bir inflamatuar sendromdan kaynaklanıyorsa, anti-interlökin-6 (IL-6) tedavisi önerilir. Bu tedaviler etkili olmazsa, radyasyona ihtiyaç duyulabilir.
2-Çok merkezli Castleman hastalığı (MCD); Bu formda hastalar, karakteristik mikroskobik özelliklere, grip benzeri semptomlara ve aşırı sitokinler veya enflamatuar proteinlere bağlı organ disfonksiyonuna sahip birden fazla genişlemiş lenf nodu bölgesine sahiptir. MCD ayrıca altta yatan nedene göre üç kategoriye ayrılır: POEMS ile ilişkili MCD, HHV-8 ile ilişkili MCD ve idiyopatik MCD (iMCD). [7]
3-POEMS ile ilişkili MCD; POEMS sendromlu hastalarda bulunan kanserli bir hücre popülasyonu (polinöropati, organomegali, endokrinopati, monoklonal plazma hücre bozukluğu ve cilt değişiklikleri), bir sitokin fırtınası başlatan sitokinler üreterek hastaların bir kısmında MCD’ye neden olabilir. Her iki POEMS ile ilişkili MCD’ye sahip hastalarda, tedavi POEMS sendromuna yönlendirilmelidir. [8]
4-HHV-8 ile ilişkili çok merkezli Castleman hastalığı (HHV-8-MCD); HHV-8 ile ilişkili MCD hastalarında, HHV-8 ile kontrolsüz enfeksiyona bağlı olarak birden fazla genişlemiş lenf nodu bölgesi ve epizodik inflamatuar semptomlar vardır. HHV-8 ile ilişkili MCD, en yaygın olarak HHV-8 enfeksiyonunu kontrol edemeyen HIV ile enfekte veya başka bir şekilde bağışıklığı baskılanmış kişilerde teşhis edilir . Bu nedenle, HHV-8 ile ilişkili MCD hastaları, HIV enfeksiyonu veya diğer durumlarıyla ilgili ek semptomlar yaşayabilir. HHV-8 ile ilişkili MCD’nin birinci basamak tedavisi, B lenfosit adı verilen bir tür bağışıklık hücresini ortadan kaldırmak için kullanılan bir ilaç olan rituximab’dır. HHV-8 ile ilişkili MCD için oldukça etkilidir, ancak bazen antiviraller ve/veya sitotoksik kemoterapilere ihtiyaç duyulur.
5-İdiyopatik çok merkezli Castleman hastalığı (iMCD); MCD’nin en yaygın şekli olan idiyopatik çok merkezli Castleman hastalığı (iMCD), bilinmeyen bir nedenle ortaya çıkar. POEMS sendromu, HHV-8 veya başka bir kanser veya bulaşıcı hastalık kanıtı yoktur. MCD’nin tüm biçimleri aşırı sitokin üretimi ve bir sitokin fırtınası içermesine rağmen, iMCD’nin semptomlar, hastalık seyri ve POEMS ile ilişkili MCD ve HHV-8 ile ilişkili MCD’den tedavi açısından önemli farklılıkları vardır. iMCD için birinci basamak tedavi, siltuximab (veya siltuximab yoksa tocilizumab) ile anti-IL-6 tedavisidir. Siltuximab, iMCD için FDA onaylı tek tedavidir ve siltuximab’a yanıt veren hastalarda uzun vadeli yanıtlar olma eğilimi vardır. Kritik hastalarda, siltuximab tedavisi sırasında hastalık progresyonu gösteriyorsa kemoterapi ve kortikosteroidler önerilir. iMCD hastalarının yaklaşık yarısı, anti-IL-6 tedavisi ile düzelmez. Siltuximabın etkili olmadığı hastalarda rituksimab ve sirolimus gibi diğer tedaviler kullanılabilir.
iMCD ayrıca üç klinik alt gruba ayrılabilir:
a-TAFRO Sendromlu iMCD (iMCD-TAFRO): akut Trombositopeni , Ananasarka , Ateş , Renal disfonksiyon veya milefibroz ve Organomegali atakları ile karakterize edilir .
b-İdiyopatik plazmasitik lenfadenopatili iMCD (iMCD-IPL) : trombositoz, hipergamaglobulinemi ve daha kronik bir hastalık seyri ile karakterizedir.
c-iMCD, başka türlü tanımlanmamış (iMCD-NOS) : iMCD-TAFRO veya iMCD-IPL’si olmayan iMCD hastalarında teşhis edilir.
Castleman hastalığı ilk kez 1956 yılında Castleman tarafından tanımlanan, genellikle mediastende lokalize, hiyalen vasküler ve plazmasellüler olmak üzere iki histolojik tipi tanımlanmış nadir görülen bir hastalıktır
Hastalık, olguların % 70’den fazlasında toraks içinde mediasten veya hilusta yerleşmekle birlikte daha az sıklıkla boyun, pelvis, plevra, kas, retroperitoneal bölge, batın ve aksiller bölgede de lokalize olabilir
1-Hiyalen vasküler tip daha sık görülür; genellikle mediastende lokalizedir ve asemptomatik seyreder.
2- Plazma sellüler tip ise daha seyrek görülür; hiyalen tipin aksine ateş, halsizlik, kilo kaybı görülebilir.
Anemi, lökopeni, hipoalbüminemi, poliklonal hipergamaglobulünemi saptanabilir
Timoma, lenfoma, tüberküloz, sarkoidoz ve malign lezyonlar ayırıcı tanıda ön planda düşünülmesi gereken hastalıklardır.
İlk kez 1956 yılında, lokalize mediastinal kitleli bir hastada tanımlanan Castleman hastalığı anjiofoliküler lenf nodu hiperplazisi, giant lenf nodu hiperplazisi, lenf nodu hamartoması, benign giant lenfoma olarak da bilinmekte olup, atipik lenfoproliferatif hastalık grubundadır
Hastalık farklı şekillerde gruplandırılmaktadır. Lokalizasyon açısından bir bölgeyi (unicentric) veya birden fazla bölgeyi (multicentric) tutabilir. Birden fazla bölgeyi tutan olgular artmış malign hastalık gelişimi riskine sahiptirler Multisentrik (generalize) formda ortalama yaş 56 olup, ortalama yaşam süresi 26 ay ve mortalite %50’ dir.
Castleman hastalığı; bildirilen vakalarda, mediastende ve akciğerde soliter, sınırları düzgün, yumuşak yüzeyi düz, gri kırmızı renkte nodül şeklinde gözlenmiştir
Keller ve ark.ları tarafından hiyalen vasküler ve plazmasellüler olmak üzere iki histolojik tipi tanımlanmıştır
Hiyalen vasküler tip atrofik germinal merkezle karakterize olup; bu merkezde foliküler hücreler azalır, dendritik retikulum hücreleri ise artar. İnterfolliküler kapiller proliferasyon ve hiyalen materyal depolanması olur.
Plazmasellüler tipte ise; hiperplastik germinal merkez vardır. İnterfoliküler zon matür plazma hücreleri, geniş foliküller ve az vasküler stroma ile karakterizedir. Hiyalen vasküler tip plazmasellüler tipe göre 10 kat daha sık görülür; genellikle mediastende lokalize (%52 ) olup, boyun, aksilla, retroperitoneal bölg Hiyalen vasküler tipin tedavisinde ilk seçenek komplet rezeksiyondur. Cerrahiye yanıt oldukça iyi olup, 5 yıllık yaşam süresi %100 dür.
Hiyalen vasküler tipin unifokal tipinde nadir de olsa malignite gelişme olasılığı vardır
Tam rezeke edilemeyen veya rezeksiyona uygun olmayan olgularda tek başına radyoterapi veya radyoterapi ile birlikte steroid tedavisi önerilmekte olup, bu tedavi ile iyi sonuç bildirilen çalışmalar da mevcuttur. Radyoterapi kitlenin boyutlarında ve hematolojik anormalliklerin düzelmesinde sınırlı etkiye sahiptir
Castleman hastalığı diğer mediastinal kitle yapan otoimmün ve neoplastik hastalıklardan ayırt edilmelidir. Foliküler lenfoma, kaposi sarkomu, AIDS Castleman hastalığını en çok taklit eden hastalıklardır
Kesin tanı için histopatolojik tanı gereklidir. Ayırıcı tanıdaki zorluklardan dolayı genellikle hastalara torakotomi planlanır
Sonuç olarak, Castleman Hastalığı nadir görülen bir hastalıktır. Özellikle hiyalen vasküler tipi, asemptomatik seyretmesi ve rastlantısal olarak akciğer filminde saptanması nedeniyle ayırıcı tanısı zor olan bir hastalıktır. Hastalık sıklıkla mediasten veya hilusta lokalize kitle ile karşımıza çıkar. Mediasten ve hiler kitlelerin ayırıcı tanısında bu hastalık da düşünülmelidir Bu hastalarda hem tanının konması, hem de tedavisi için torakotomi önerilmektedir.