Crofelemer (ticari adı Mytesi ), antiretroviral tedavi gören HIV/AIDS’li yetişkin hastalarda enfeksiyöz olmayan ishalin semptomatik rahatlaması için endike olan bir antidiyareiktir.
Diğer olası kullanımlar arasında çocuklarda ishal, akut enfeksiyöz ishal ve irritabl bağırsak sendromu olan hastalarda ishal yer alır . Güney Amerika ağacı Croton lechleri’nin özü olan ” ejderhanın kanı ” ndan elde edilen saflaştırılmış bir oligomerik proantosiyanidindir .
Crofelemer hastalığın semptomlarını tedavi eder, ancak enfeksiyöz ishalin (bir bakteri, virüs veya parazitin sindirim sistemi enfeksiyonundan kaynaklanan ishal) tedavisinde kullanılmaz. Başlangıçta Jaguar Health, Inc.’in tamamen sahip olduğu bir yan kuruluş olan Napo Pharmaceuticals tarafından geliştirilmiştir. HIV hastalarında ishal için bir Faz III klinik çalışması 2012’de tamamlanmış ve ilaç 31 Aralık 2012’de ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmıştır.
İlaç oral yoldan alınır ve *************************kistik fibroz transmembran iletkenlik düzenleyicisini (CFTR) ve gastrointestinal sistemin lüminal tarafındaki iki klorür iyon kanalı olan kalsiyumla aktive olan klorür kanalını (CaCC) düzenleyerek çalışır. Bu, sınıfında ilk antisekretuar antidiyareik etki mekanizmasıdır ve geleneksel antimotilite ilaçlarının aksine gastrointestinal motiliteyi etkilemez. Kanal düzenlemesinin bir sonucu olarak bağırsağa daha az klorür iyonu salgılanır, bu da ilişkili sodyum iyonları ve eşlik eden suyun salgılanmasını azaltır , böylece dışkı kıvamını iyileştirir ve sulu dışkılama sıklığını ve diyarenin süresini azaltır.
Mekanizma CFTR ve CaCC için seçicidir, çünkü intestinal sıvı salgılanmasında yer alan diğer kanallar, yani sodyum ve potasyum kanalları , krofelemerden etkilenmez, cAMP veya kalsiyum sinyallemesi de etkilenmez .
Crofelemer bağırsaktan kan dolaşımına çok az emilir veya hiç emilmez ve çoğunlukla dışkıyla atılır.
————————–
Linaclotide , ( ABD ve Meksika’da Linzess marka adı altında ve diğer yerlerde Constella olarak satılır ) kabızlık ve bilinen bir nedeni olmayan kronik kabızlık ile birlikte görülen irritabl bağırsak sendromunu tedavi etmek için kullanılan bir ilaçtır . ABD’de çocuklarda ciddi dehidratasyon riski hakkında siyah kutu uyarısı vardır ; diğerlerinde en yaygın yan etkiler arasında ishal bulunur. *************Guanilat siklaz 2C’nin bir oligopeptit agonistidir ve ağızdan alındıktan sonra GI kanalında kalır . 2012 yılında ABD ve Avrupa Birliği’nde onaylanmıştır .
Linaklotid, taklit ettiği endojen guanylin ve üroguanylin gibi, guanylat siklaz 2C’nin ( GC-C) hücre yüzey reseptörünü aktive eden bir agonisttir . İlaç bağırsak epitel hücrelerinin yüzeyine bağlanır . Linaklotid minimal düzeyde emilir ve terapötik dozlarda sistemik dolaşımda tespit edilemez. GC-C’nin aktivasyonu siklik guanozin monofosfatı (cGMP) artırır. Yükselen cGMP, esas olarak kistik fibroz transmembran iletkenlik düzenleyicisi (CFTR) iyon kanalı aktivasyonu yoluyla, klorür ve bikarbonat ve suyun bağırsak lümenine salgılanmasını uyarır. Bu, bağırsak sıvısının artmasına ve geçişin hızlanmasına neden olur.
————————-
Trulance marka adı altında satılan Plecanatide , kronik idiyopatik kabızlık (CIC) ve kabızlıklı irritabl bağırsak sendromunun tedavisi için bir ilaçtır . Hindistan’da “Plecasoft” (Gromaxx, Zuventus Health care ltd, Hindistan) marka adı altında piyasaya sürülmektedir . Plekanatid, guanilat siklaz-C’nin bir agonistidir . Plekanatid, cGMP birikimi yoluyla bağırsak geçişini ve sıvıyı artırır .
Plekanatid, mide-bağırsak sistemine su çekerek dışkıyı yumuşatıp doğal geçişini kolaylaştıran bir müshil görevi görür.
Endojen muadiline benzer şekilde, plekanatid gastrointestinal sistemdeki endotel hücrelerinde guanilat siklaz-C’yi aktive eder. Guanilat siklaz-C’nin aktivasyonu, protein kinaz A (PKA) ve protein kinaz G II (PKGII) aracılı kistik fibroz transmembran iletkenlik düzenleyici (CFTR) proteininin fosforilasyonuna yol açan ikinci haberci guanozin 3′,5′-siklik monofosfatın (cGMP) üretimini katalize eder. CFTR bir anyon kanalıdır ve aktive edildiğinde negatif yüklü iyonları, özellikle klorür (Cl − ) ve bikarbonatı (HCO 3 − ) GI sistemi lümenine salgılar . Elektrokimyasal gradyandaki bu bozulma, kısmen pozitif yüklü sodyum iyonlarının lümene pasif salgılanmasıyla düzeltilir ve su ozmoz yoluyla bunu takip eder. Plekanatidin hayvan modellerinde anti-nosiseptif bir etkiye sahip olduğu da bilinmektedir, ancak kesin etki mekanizması henüz tam olarak açıklanmamıştır. Bunun, pro-inflamatuar sitokinlerin inhibisyonu veya ilişkili duyusal nöronların inhibisyonu yoluyla guanilat siklaz-C’nin anti-inflamatuar etkisinden kaynaklanabileceği öne sürülmüştür
—————————–
Chloride channel üzerinden etki edip, CFTRT “Cystic fibrosis transmembrane conductance regülatörleri
1-CFTR Blocker
Glibenclamide
Lonidamine
Piretanide
2-CFTR Activators
1,7-Phenanthroline
1,10-Phenanthroline
4,7-Phenanthroline
7,8-Benzoquinoline
Ivacaftor
Phenanthridine
İVACAFTOR; Endikasyonu çok spesifik, Pediatri için de soru değeri taşır.
İvacaftor; Kistik fibrozis tedavisi için geliştirilmiş klor transportunu sağlayan ; Cystic fibrosis transmembrane
conductance regulator (CFTR) membran proteinin aktivatörüdür.
İvacaftor; 2 yaşından büyük ve klor kanalı genetik mutasyonu taşıyan kistik fibrozis hastalarının tedavisinde endikedir. İvacaftor’ un çalışmalarında aşağıdaki genetik mutasyonu taşıyan kistik fibrozis hastaları dahil edilmiştir. G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R.
İvacaftor; Greyfurt suyu gibi CYP3A4 İnhibitörleri ile birlikte kullanılmamalıdır
————–
Aşağıdaki ilaçlardan hangisi kistik fibrozis tedavisinde kullanılan kistik fibrozis transmembran ileti regülatör
(CFTR) membran proteinin aktivatörüdür?
A) Riociguat
B) Vernekalant
C) Aliskiren
D) Talidomid
E) İvacaftor***