1-Crizotinib
2-Alektinib
3-Seritinib
Anaplastik lenfoma kinazı (Alk) inhibe ederler. Küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde kullanılırlar
ALK inhibitörleri, EML4 – ALK translokasyonu gibi anaplastik lenfoma kinaz (ALK) varyasyonları olan tümörler üzerinde etkili olan anti-kanser ilaçlarıdır .
EML4 -ALK füzyon geni , küçük hücreli dışı akciğer kanserinin ( KHDAK) yaklaşık %3-5’inden sorumludur . Vakaların büyük çoğunluğu adenokarsinomlardır.
Tümör hücrelerinin anormal büyümesinde yer alan proteinleri inhibe ederek çalışan tirozin kinaz inhibitörleri kategorisine girerler . Mevcut tüm onaylı ALK inhibitörleri , anormal ALK proteininin ATP cebine bağlanarak, enerjiye erişimini bloke ederek ve onu devre dışı bırakarak işlev görür . ALK-yeniden düzenlenmiş NSCLC’nin çoğunluğu EML4-ALK füzyonunu barındırır , ancak 2020 itibarıyla ALK+ NSCLC’de 92’den fazla füzyon partneri keşfedilmiştir.
Her bir füzyon ortağı için, iki genin kaynaştığı konuma bağlı olarak birkaç füzyon varyantı olabilir ve bu, tümörün tepkisi ve hastanın prognozu üzerinde etkilere sahip olabilir.
Onaylanmış inhibitörler
1-Birinci kuşak
Crizotinib (aynı zamanda bir ROS1 ve c-MET inhibitörü), ALK-pozitif KHDAK için ABD FDA tarafından Ağustos 2011’de onaylanmıştır. NSCLC’de moleküler bir sürücü olarak ALK translokasyonlarının keşfedildiği sırada krizotinib, Pfizer tarafından potansiyel bir c-MET inhibitörü olarak araştırılıyordu. ALK’ya karşı etkinliği bilindiği için Pfizer araştırmalarını bu endikasyona kaydırdı ve 4 yıl sonra tam onay aldı. Crizotinib’in etkinliği, faz III çalışması olan PROFILE 1007’de , o zamanın standart ikinci basamak pemetrexed veya docetaxel kemoterapisiyle karşılaştırıldığında kanıtlanmıştır.
Hastaların %90’ında tümör stabilizasyonunu veya küçülmesini indüklemiştir. Beyine nüfuz etmemesi ve ALK için optimum olmayan özgüllüğü, direncin çoğunlukla bir yıl içinde ortaya çıktığı ve beynin ortak bir ilerleme alanı olduğu anlamına geliyordu. ALKAL2’nin krizotinib ile blokajının hayvan modellerinde analjezik etkiler ürettiği gösterilmiştir .
2-İkinci kuşak
Crizotinib’in terapötik başarısının heyecanına rağmen, daha iyi beyne nüfuz eden, daha yüksek özgüllüğe sahip ve daha geniş bir direnç mutasyonları dizisini hedefleyen yeni ilaçlar tasarlamaya ihtiyaç vardı. Bu itibarla, Novartis’in seritinib‘i NSCLC tedavisi için Nisan 2014’te FDA tarafından onaylanmıştır. [2] [11] ASCEND-4 denemesinde gösterildiği gibi, iyi bir beyin penetrasyonu ve birinci basamakta kemoterapiye karşı önemli bir progresyonsuz sağkalım avantajı sağladı.
Roche’un alektinib‘i , krizotinib tedavisi gören hastalar için Aralık 2015’te (hızlandırılmış) FDA tarafından onaylandı ve 2017’de ALK-pozitif KHDAK için birinci basamak tedavi olarak tam onay aldı. Seritinib gibi, mükemmel beyin penetrasyonu ve yüksek yanıt oranları sağladı. Hem birinci basamak kemoterapiye hem de birinci basamak krizotinibe karşı açık bir fayda gösterdi. Bu, krizotinib ile karşılaştıran faz 3 ALEX çalışmasına dayanıyordu .
Ariad ve Takeda’nın brigatinib‘i (aynı zamanda mutasyona uğramış EGFR’nin bir inhibitörü) en son ikinci nesil inhibitördü ve Nisan 2017’de ABD FDA tarafından ALK-pozitif KHDAK için onaylandı. Alektinibe direnç sağlayan yaygın G1202R mutasyonu gibi bazı dirençli mutasyonlara karşı aktif olmakla birlikte etkinlik açısından alektinibe çok benzer.
3-Üçüncü kuşak
Pfizer’in lorlatinib‘i ilk üçüncü nesil inhibitördü ve birinci veya ikinci nesil bir inhibitörde ilerlemenin ardından ALK-pozitif NSCLC için ABD FDA tarafından 2018’de onaylandı. Makrosiklik yapısı, en inatçı direnç mutasyonlarından bazılarını ele almak için özel olarak tasarlanmıştır. Yine de, çoğu tümör sonunda çeşitli mekanizmalar, yani bileşik mutasyonlar (aynı anda iki veya üç mutasyon) veya c-MET yolu gibi alternatif yolların aktivasyonu yoluyla direnç geliştirir.
Lorlatinib , üçüncü nesil ALK inhibitörü olarak kullanılan bir moleküldür. Birinci ( crizotinib ) ve ikinci kuşak ( ceritinib ve alectinib ) ALK inhibitörlerine dirençli formlarda etkilidir . Serebral metastazlar 3 durumunda kullanılmasına izin veren kan-beyin bariyerini geçer. Küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde , ALK+, krizotinibe göre daha yüksek bir yanıt oranı sağlar .
Küçük hücreli olmayan akciğer kanserlerinde kullanılan krizotinib, alektinib ve seritinib, aşağıdaki moleküllerden hangisini
inhibe eder?
A) EGF tirozin kinaz
B) Bcr-abl tirozin kinaz
C) VEGF-A tirozin kinaz
D) HER-2 tirozin kinaz
E) Anaplastik lenfoma kinaz **********